免疫抑制药

　　甲氨蝶呤

　　MTX最早用于抗肿瘤，现已广泛用于自身免疫病的治疗。

　　作用机制：①轻度减少IgM类风湿因子；②抑制中性粒细胞趋化；③试管内抑制T及B细胞的克隆增长；④抑制内皮细胞增殖；⑤类风湿关节炎患者MTX治疗后；滑膜活检示对胶原酶信息RNA基因表达减低；⑥减少滑液中的白细胞数、多形核粒细胞百分比及白介素-lb浓度，反映白细胞移行至炎症滑膜减少；⑦类风湿关节炎患者周围血中单个核细胞经小量MTX处理后，与未处理前相比IL-l受体拮抗物及可溶性TNF受体增加，IL-lra/IL-lb比值增加，IL-8产生受抑制；⑧最新的研究报告MTX能增加细胞中释放的腺苷，而腺苷有多种作用，如抑制中性粒细胞粘附于结缔组织细胞，并减少其产生氧自由基；减少淋巴细胞增殖能力、增加抑制细胞功能；减少巨噬/单核细胞分泌TNF及产生过氧化物；保护内皮细胞免遭活化中性粒细胞的破坏；减少炎症区中性粒细胞聚集；选择性减低胶原基因表达。由此可知MTX不只有免疫抑制作用，也有抗炎作用。

　　临床应用：甲氨蝶呤可作为多种风湿性疾病的治疗药物。一般在肾上腺皮质激素或其他抗风湿药效果不佳后加用,也可与激素联合使用而减少肾上腺皮质激素的用量和副作用。主要用于类风湿关节炎、多发性肌炎、皮肌炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、赖特综合征等的治疗。每周使用7.5-15毫克。

　　不良反应：①肝脏损害主要表现为肝酶升高，在用药3个月后发生率为8%一38%，偶见肝纤维化病例。故慢性肝病病人应用本药时应密切随访肝功能；②约15%病人出现口腔炎、胃炎、腹泻等胃肠道反应；③骨髓抑制：表现为单系统或多系统抑制，红系巨幼变的可能性较低。

　　柳氮磺胺

　　1980年McConkey报道了74例类风湿关节炎病人采用SASP治疗取得了令人鼓舞的结果。之后很多临床观察均证实了SASP的效果。英国用以治疗类风湿关节炎很普遍，在美国虽然食品药物管理局尚未正式予以批准，但MTX与本药联合治疗类风湿关节炎的研究日益增多。

　　作用机制：SASP的抗风湿作用机制尚不很清楚,可能是通过磺胺抑制肠道中的某些抗原性物质来达到，如它对强直性脊柱炎和类风湿关节炎的疗效。在服用本药12周后患者循环中的活化淋巴细胞下降,IgM及IgGRF滴度水平亦下降。在体外试验观察到淋巴细胞对各种刺激原的反应在本药的作用下明显下降,因此认为本药有改变免疫过程的性能。其抗炎作用也可能是通过其水杨酸成分,清除氧自由基,抑制前列腺素、白三烯的合成。还有可能与MTX一样促进细胞中抗炎分子腺苷的积累。

　　临床应用：SASP作为抗风湿药是目前治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎及其他血清阴性脊柱关节病的最常用药物，可用于幼年型慢性关节炎。有报道认为它能延缓骨质破坏，比氯喹疗效更好。

　　不良反应：本药的不良反应最初皆由治疗溃疡性结肠炎观察获得。类风湿关节炎虽用药剂量相对小些，但情况相似，副作用一般可分为两大类。一类是可以预期的，与剂量有关的如恶心、头痛、呕吐、乏力、溶血性贫血、正铁血红蛋白尿的等。另一类为变态反应性、不可预期的，如皮疹、再生障碍性贫血,自身免疫性溶血等。这些不可预期的副作用多发生于用药后早期。用药后最初几周的密切监护、追随检查很为重要。

　　来氟米特（Leflunomide，）是美国FDA于1998年批准用于类风湿关节炎治疗的一种新型免疫抑制剂，1999年开始在国内应用。来氟米特通过抑制二氢乳清酸脱氢酶及酪氨酸激酶以减少嘧啶的形成，致使DNA合成障碍，进而抑制淋巴细胞活化及由此而致的免疫反应。该药主要抑制淋巴细胞的增殖，而对白细胞及血小板的影响较小。来氟米特主要作用于细胞分裂的早G1期，而甲氨喋呤则在晚G1期起效。因此，二者有协同治疗作用，并已在类风湿关节炎的治疗中得到证明。

　　国内外已对上千例类风湿关节炎患者进行了多中心随机双盲对照临床研究，结果证明，该药在用药1年内减缓骨侵蚀及关节的保护作用优于柳氮磺胺及甲氨喋呤。但长期的治疗效果尚待进一步的观察。来氟米特可通过抑制破骨细胞的作用而减少类风湿关节炎的骨吸收。临床研究发现，一般在应用来氟米特后6-12个月可使患者的骨吸收率恢复至正常。

　　来氟米特的副作用主要有乏力、上腹不适、恶心、头晕、皮肤搔痒、皮疹、脱发及可逆性肝酶升高。与环磷酰胺、环孢菌素A等免疫抑制剂相比，来氟米特的副作用较少。且严重不良反应少，一般不出现肺间质纤维化。患者对来氟米特的耐受性低于柳氮磺胺，与甲氨喋呤相似。

　　最近，有人将来氟米特用于系统性红斑狼疮病人的治疗，结果发现，多数（8/11）患者的临床症状得到改善。但是，本研究病例较少，来氟米特对系统性红斑狼疮的治疗作用尚需进一步临床试验的评价。

　　（Mycophenolate mofetil, 霉酚酸酯，吗替麦考酚酯）是一种新型的免疫抑制剂，其活性成份为次黄嘌呤5’磷酸脱氢酶抑制剂-霉酚酸。后者则是三磷酸鸟苷（GTP）合成的限速酶。由于激活的T、B淋巴细胞的增殖高度依赖于嘌呤的合成途径，而其它细胞则可通过替代途径增殖。因此，霉酚酸酯可选择性抑制淋巴细胞的增殖。除此之外，尚可抑制新血管的形成、抗体的产生及淋巴细胞表面糖蛋白分子（如粘附因子）的表达。

　　对系统性红斑狼疮的治疗效果主要表现在以下3方面：（1）改善系统性红斑狼疮患者的全身表现，如发热、关节炎等；（2）抑制狼疮性肾炎的进展。临床研究发现，2g/d联合强的松可使81%的狼疮肾炎缓解，与环磷酰胺2-5mg/kg/d联合强的松的效果相仿。然而，闭经及白细胞减少等不良反应仅见于环磷酰胺组，而未在治疗组出现。在激素及常规环磷酰胺无效的红斑性狼疮肾炎的治疗中，联合激素的治疗效果远优于甲基强的松龙联合环磷酰胺冲击的治疗效果。同时SLAM活动指数明显下降，并可降低血肌酐水平。一般认为对控制狼疮肾炎的效果优于环磷酰胺，且有逆转肾血管病变的作用。另有研究发现，对膜性肾病有效，并有助于减少激素的用量。（3）抑制系统性红斑狼疮的T细胞、B细胞增殖及异常免疫反应。已经证明，可显著减少系统性红斑狼疮肾炎者肾组织内淋巴细胞（如CD68）的浸润、IC沉积，减低ANA、dsDNA抗体、ANCA、SIL-2r、TNFa的滴度，并可使C3及C4水平升高。

　　对IgA肾病的治疗作用优于强的松，治疗可使患者的蛋白尿减少、血脂减低及血浆白蛋白升高，其改变程度优于强的松治疗的患者。

　　临床观察发现，的不良反应主要有恶心、消化不良、感染、白细胞减少及转氨酶增高等，但比较少见，发生率远低于环磷酰胺。

　　羟氯喹

　　作用机制：氯喹(羟氯喹可能也相似)的药理作用尚不十分清楚。有人认为氯喹可通过细胞膜进入细胞浆小泡中浓缩，使小泡中pH轻度增高，此情况在巨噬细胞及其他抗原呈递细胞中出现，影响自身抗原加工及自身抗原与Ⅱ型主要组织相容性抗原的结合。还有人认为可能与抑制淋巴细胞的转化和浆细胞的活性有关,使g球蛋白和类风湿因子的生成减少，抑制淋巴组织和成纤维细胞的增殖；也可抑制单胺氧化酶和胆碱脂酶活性，稳定溶酶体膜，还抑制吞噬细胞的趋化和吞噬功能，从而使局部炎症受到一定的抑制。

　　临床应用：氯喹对盘状红斑狼疮的疗效显著，尤其是肾上腺皮质激素治疗失败的病人95%可以获得临床缓解，但停药后可以复发。另外,对干燥综合征、类风湿关节炎及系统性红斑狼疮的关节、肌肉与皮肤损害也有一定疗效。

　　不良反应：①胃肠道反应常见，表现为恶心、呕吐、腹泻等，多见于用药初期。肝功能受损偶见；②皮肤和毛发受损。可引起苔藓样、斑丘疹样、麻疹样等各种皮疹,皮肤或头发可以出现灰色低色素或蓝黑色高色素改变,多见于长期治疗或大剂量用药的病人；③神经系统症状,如头痛、头晕、失眠和神经紧张等,多较轻且可恢复；④眼部病变可表现为眼球调节反射障碍,偶见复视,可能为眼肌麻痹所致。氯喹在角膜沉积,可出现虹视现象。最严重的眼部毒性是视网膜炎,在常规治疗剂量下少见,但高剂量和长期使用时可能发生这种不良反应而导致视力减退甚至失明。过去的文献将此副作用强调过度，实际全世界发生例数只有50例。

　　金制剂

　　1929年Forester首先报道了金制剂对类风湿关节炎的可喜治疗效果,开创了现代金制剂的临床应用。金制剂分为口服金与注射金两种，国内从未生产注射金制剂，现临床上用的是金诺芬(auranofin)，商品名瑞得(ridaura)。它是一种混合口服金制剂，其活性成分主要是四乙酰巯基葡糖金和三乙基磷金。

　　药理作用与作用机制：金诺芬用于治疗类风湿关节炎的药理作用尚不十分清楚。国外对注射金的研究更多。口服金虽副作用较注射金为少,但疗效不如注射金。口服金的副作用主要为大便稀或次数多，而注射金则为血小板减少及蛋白尿、单核细胞/巨噬细胞似为金的主要靶细胞，巨噬细胞及滑膜细胞吞噬金盐,细胞内金浓度高于血清中浓度5-10倍。肌注金12周后,巨噬细胞表达的细胞因子如IL-l、IL-6及TNF的水平都下降,滑膜层中巨噬细胞减少,而T及B淋巴细胞无影响。

　　临床应用：大系列分析(meta-analysis)显示金诺芬对类风湿关节炎疗效不如MTX、注射金、青霉胺及SASP，故应用日益减少，但对早期类风湿关节炎患者尤其对MTX不耐受，或因肝功能受损不适宜用MTX者，仍有使用指征。在国内无注射金情况下瑞得还可作为治疗类风湿关节炎联合用药中的选择之一。

　　不良反应：常见为腹泻或稀便，有时出现皮疹、口腔炎，严重时出现肾病综合征、再生障碍性贫血和转氨酶升高。故治疗期间应注意病人口腔粘膜是否出现异常，有无口中金属异味感。每l一3周应进行一次全面的血、尿常规检查,并定期查肝`肾功能。

　　青霉胺

　　青霉胺是青霉素的代谢产物,其化学名为b,b二甲基半胱氨酸，因其左旋体毒性较大，故临床上使用的是其右旋体青霉胺(D-penicilliname,D-pen)。D-pen作为一种抗风湿药主要用于类风湿关节炎及硬皮病的治疗。

　　作用机制：青霉胺的作用机制目前尚不清楚,可能与其巯基还原作用有关。青霉胺同有二硫键的化合物发生反应，生成混合二硫键。IgM型类风湿因子是由二硫键相连的五聚体蛋白，青霉胺可使其解离成单个亚单位，促其降解，从而降低类风湿关节炎病人血中类风湿因子滴度。此外，某些淋巴因子本身具有巯基,如白介素-lb，它与a2-巨球蛋白通过二硫键相结合，使其本身受到保护，不易被降解。青霉胺能使结合的白介素-lb解离，使其降解加快。青霉胺无抗炎作用，对B细胞、CD8*细胞及巨噬细胞功能无抑制作用，在铜离子存在的条件下青霉胺选择性抑制CD4T辅助/诱导细胞。此外,它还抑制试管内成纤维细胞的增殖，抑制体内新血管的形成，抑制滑膜内纤维血管组织的增殖。青霉胺结合铜后,可抑制细胞内合成前胶原所需得赖氨酰氧化酶的活力,从而抑制前胶原的交联和胶原的合成，减缓纤维化过程中的胶原沉积。青霉胺可以使体内清除氧自由基物质的活性提高，可有效地清除炎症时体内产生的氧自由基。

　　临床应用：用于治疗类风湿关节炎及硬皮病。类风湿关节炎有关节外表现,特别是有活动性血管炎(涉及皮肤、内脏)、肺间质纤维变、软组织纤维性挛缩者，可更多考虑使用。

　　不良反应：最常见的不良反应为腹泻或稀便、肾损害、骨髓抑制或导致自身免疫病。

　　A

　　CsA原用于抑制器官移植中的排异反应。近年来在治疗自身免疫性疾病中应用日益增多。

　　作用机制：①抑制CD4及CD8淋巴细胞内IL-2的产生，从而抑制IL-2基因的转录和表达，使T细胞与巨噬细胞相互作用后产生的IL-2减少，并使T细胞失去对IL-2的反应性。抑制g-干扰素及IL-4的产生。②抑制CD40L基因的表达。CD40L是活化T淋巴细胞表达的一种膜糖蛋白，是B细胞受体CD40的配体（ligand），故与B细胞活化有关。CD40信息；转录主要可使免疫球蛋白质、IgM转为IgG及IgA。

　　临床应用：鉴于CsA的毒副作用，它主要用于肾功能好的重症进行性类风湿关节炎患者、系统性红斑狼疮及其他自身免疫病患者。建议剂量为2.5-5.0mg/kg天。

　　不良反应：①肾毒性出现于10%-40%的患者，随剂量的增大，肾小球滤过率下降，血肌酐上升。②高血压是另一个常见的不良反应，发生率为33%，必要时加用降压药控制血压；③其他不充反应如胃肠道反应，肝毒性，骨髓抑制，易于感染，久用后出现多毛、牙龈增生等。

　　普乐可复

　　泰克立姆（Tacrolimus）即 FK506。商品名为普乐可复。该制剂是真菌Streptomyces
　　Tsukubaensis的代谢产物，其结构与大环内酯类抗生素相似。该药主要作用于淋巴细胞，是T细胞活化的抑制剂，具有很强的抑制细胞因子、炎性介质及组织胺释放的作用。

　　泰克立姆于1989年开始应用于肝移植，之后相继用于治疗白塞病、Crohn氏病及类风湿关节炎等。最近的一项临床观察发现，泰克立姆对顽固性类风湿关节炎有显著的治疗效果。但是，由于病例数尚少，泰克立姆对类风湿关节炎的治疗效果及安全性尚待更多病例的观察。

　　环磷酰胺

　　环磷酰胺是一种烷化剂，1958年首次人工合成，主要用于肿瘤免疫，对多种肿瘤有明显的抑制作用，近年来因证实它有免疫抑制作用而用于多种自身免疫性疾病的治疗，已取得明显疗效。

　　作用机制：CTX为细胞周期非特异性细胞毒药物，但对G2期作用更为强烈，主要的免疫抑制机制为：①使T及B淋巴细胞绝对数目减少，早期对B淋巴细胞更明显；② 明显抑制淋巴细胞在特异性抗原刺激后的母细胞转达化。对有丝分裂原刺激后的抑制不如对特异性抗原；③抑制抗原抗体反应及皮肤迟缓变态反应；④ 降低升高的免疫球蛋白水平，长期使用（几年）后有可能出现低丙球蛋白血症；⑤试管内选择性抑制B淋巴细胞功能，减少某些B淋巴细胞自发产生免疫球蛋白，并可抑制一般的有丝分裂原受刺激后的免疫球蛋白的产生。

　　临床应用：主要用于系统性红斑狼疮，尤其有肾、脑受累者更应立即使用，而不要只想调整激素用量（需要时可与激素冲击疗法并用）。对不同系统性坏死性血管炎、皮肌炎及多发性肌炎、硬皮病，都有很强指征，即或临床缓解后也宜长时间维持用药。

　　不良反应：环磷酰胺的主要不良反应是骨髓抑制，可引起白细胞和血小板减少，发生率分别为6%-32%和1%-4%，均与剂量相关，停药后可以恢复。其他常见的副作用为脱发，抑制（精子减少，月经不调、闭经）。5%-30%的患者用药后可发生带状疱疹。

　　硫唑嘌呤

　　硫唑嘌呤商品名依木兰，是一种经典的免疫抑制剂,用于风湿性疾病治疗已有30余年的历史。

　　作用机制：硫唑嘌吟系嘌呤类似物，抑制腺嘌呤和鸟嘌呤的合成，进而抑制DNA合成,硫唑嘌呤的抗风湿作用机制仍未阐明，可能与其免疫抑制作用有关，它能直接作用于B细胞并抑制其功能，同时耗竭T细胞，能减少狼疮病人的免疫复合物在肾脏的沉积。在用硫唑嘌呤治疗的风湿病患者中可见淋巴细胞绝对数降低,而B细胞与T细胞则比较恒定；此外，硫嘌呤在免疫反应的后期可阻止淋巴细胞释放巨噬细胞刺激因子而抑制局部组织的炎症反应,故硫唑嘌呤也具有抗炎活性。

　　临床应用：硫唑嘌呤用于多种风湿性疾病的治疗包括类风湿关节炎、系统性环死性血管炎、韦格纳肉芽肿、多发性肌炎、皮肌炎和系统性红斑狼疮等。对类风湿关节炎虽然副作用比金制剂及青霉胺为少，但疗效不如此两药。对多发性肌炎、皮肌炎、韦格纳肉芽肿、结节性多动脉炎以及其他血管炎性疾病等的意义在于减少肾上腺皮质激素的用量和副作用。常规用量：0.75-2.5mg/kg天。

　　不良反应：最常见的副作用包括血液系统反应，如贫血、白细胞减少、血小板减少等，以及恶心、呕吐等胃肠道症状。偶见中毒性肝炎、胰腺炎。对生殖系统也有抑制。另外，也有长期应用硫唑嘌呤亦有患者发生肿瘤机会增加的报告。