药物性肝病

    【概述】

    药物性肝病(drug induced liver disease)简称药肝，是指由于药物或/及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害，均称药肝。目前至少有600多种药物可引起药肝，其表现与人类各种肝病的表现相同，可以表现为肝细胞坏死、胆汁淤积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等。

    【诊断】

    药肝的诊断可根据服药史、临床症状、血象、肝功能试验、肝活活检以及停药的效应作出综合诊断。诊断药肝前应了解：①用药史：任何一例肝病患者均必须询问发病前3个月内服过的药物，包括剂量、用药途径、持续时间及同时使用的其他药物。②原来有无肝病，有无病毒性肝炎和其他原因肝病的证据；③原发病是否有可能累及肝脏；④以往有无药物过敏史或过敏性疾病史，除用药史外，发现任何有关的过敏反应如皮疹和嗜酸性粒细胞增多对诊断药肝是十分重要的。诊断药肝时应与以下疾病作鉴别诊断：病毒性肝炎、全身性细菌感染、术后肝内汁淤积、胆总管炎伴/或急性胰腺炎、胆管损害、充血性心力衰竭、慢性肝病肝功能恶化。

    药物过敏反应所致的肝病诊断标准为：①服药开始后1～4周，出现肝功能障碍；②首发症状主要为发热、皮疹、皮肤搔痒和黄疸等；③发病初期外周血嗜酸性细胞上升(达6%以上)或白细胞增加；④药物敏感试验(淋巴细胞培养试验、皮肤试验)为阳性；⑤偶然再次用药时可再引起肝病。具具①④或①⑤者可以确诊；具①②或①③者可以拟诊。在疾病早期进行肝活检有助于鉴别病变类型和了解损程度。【治疗措施】

    停用致药肝或有可能引起药肝的药物，是最重要的治疗。适当休息，加强营养，支持疗法，给予高蛋白，高糖低脂饮食，补充维生素C、B和E。应用还原型谷胱甘肽以补充肝内SH基因，有利于药物的生物转化。        淤胆者可试用，有利于肝细胞内运载蛋白Y和X的生成，使间接胆红素转化为直接胆红素，改善胆红素代谢，严重淤胆病人可服消胆胺30mg早晚各1次，减少胆酸和药物在胃肠道的再吸收，也可短程使用糖皮质激素和强力宁(80～100ml加入葡萄糖液中青岛滴，每日1次)。试用血量子疗法，每周2次，1～2月，对个别顽固性淤胆有退黄作用。

    晚近认为5-腺苷-L-蛋氨酸，又称腺苷蛋氨酸(Ademetionine,SAMe)是一种治疗肝内胆汁郁积的瓣药。动物实验发现该药能阻止并逆转由乙块雌二醇、α-异硫氰酸萘酯和氯丙嗪引起的淤胆，临床试验(双盲多中心及Meta-分析)结果证实该药对各种原因引起的肝内液胆病的在缓解搔痒，提高生活质量和改善生化指标，使其正常化方面有明显疗效，而无副作用。用药方法：1～2g/d静滴2周，以后改为1.6g/d分2次口服，到症状及生化指标改善，一般为4～8周。

    SAMe是在SAMe合成酶作用下，由蛋氨酸与ATP生成的化合物，在转甲基和转硫基作用中起重要作用。通过转甲基作用，增加膜磷脂的生物合成，由于磷脂/胆固醇比例增加，使膜流动性增加并增加K+，Na+-ATP酶活性，回忆胆酸的转动。同时通过转硫基作用，增加生成细胞内主要介毒剂谷胱甘肽和半胱氨酸，增加直细胞的介毒作用和对自由基的保护作用，生成的牛磺酸可与胆酸结合，增加其可溶性，故SAMe对肝内胆汁淤积有一定的防治作用。肝损伤时，SAMe合成酶活性下降，内源性SAMe生成减少，故SAMe作业药物补充其不足，能直到防治作用。

    过量扑热息痛引起的肝损伤，可给予N-乙酰半胱氨酸(N-AC)。这是半胱氨酸的前体，在药物摄入后24小时时内插胃管洗胃后，给予N-Ac140mg/kg(口服或从胃管注入)，以后每4小时一次，70mg/kg，共72小时。

    重症患者导致肝功能衰竭或重度胆汁淤积，进展到肝硬化时，应考虑作肝移植。

    【发病机理】

    药物在肝脏内进行代谢，通过肝细胞光面内质网上的微粒体内一系列的药物代谢酶(简称药酶，包括细胞色素P-450，单氧化酶，细胞色素C还原酶等)以及胞浆中的辅酶Ⅱ(还原型NADPH)，经过氧化或还原或水解形成相应的中间代谢产物(第Ⅰ相反应)，再与葡萄糖醛酸或其它氨基酸结合(第Ⅱ相反应，即药物的生物转化)，形成水溶性的最终产物，排出体外。最终代谢产物的分子量大于200的经胆系从肠道排出，其余的则经肾脏泌出。

    药物引起肝脏损伤的机制可能为：①药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用，这类药肝可以预知；②机体对药物的过敏反应或对药物特异质反应(idiosyncracy)生成的中间代谢产物的过敏反应。是机体对药物及代谢产物或对药物及代谢产物与肝内大分子共价结合的复合物产生的免疫反应。这类药肝是不可预知的。

    药肝的发病机制可通过改变肝细胞膜的物理特性(粘滞度)和化学特性(胆固醇/磷脂化)，抑制细胞膜上的K+，Na+-ATP酶、干扰肝细胞的摄取过程、破坏细胞骨架功能、在胆汁中形成不可溶性的复合物等途径直接导致肝损伤，也可选择性破坏细胞成分，与关键分子共价结合，干扰特殊代谢途径或结构过程，间接地引起肝损伤。【病理改变】

    其病理分类见表1。

    (一)肝细胞变性、坏死           肝细胞损害是药肝的主要表现。主要由毒性中间代谢产物引起。药酶的化学反应激活了结构稳定的药物，形成亲电子的中间代谢产物，这些强大的烷基化、芳基化和酰基化物质与肝细胞内与生命有关的大分子(DNA、RNA)共介结合引起肝细胞坏死。另一途径是由P450氧化反应产生的自由基，与细胞膜上的蛋白质或非饱和脂肪酸共价结合，产生脂质过氧化物引起细胞膜损伤，以上两条途径引起Ca2+自稳机制的破坏，膜泵衰竭，线粒体功能抑制，细胞骨架的破坏，最终导致细胞死亡。坏死绝大部分发生在肝小叶第三区(Zone          3)，是由于该区的药酶浓度最高需而肝窦内血氧含量最低。药物如四氯化碳、年热息痛、主要引起第三区(即小叶中心性)坏死，伴有散在的脂肪变性，但炎症反应少见。药物如阿斯匹林、NSAIDs、噻嗪类利尿剂、烟酸、明、吉非贝齐(降血脂药)、苯甲异恶唑青霉素、磺胺类、利福平、酮康唑、5-Fu、齐多夫定(抗病毒药)、异烟肼、甲基多巴可引起与病毒性肝炎相似的弥漫性肝实质损伤，包括肝细胞由点状坏死到门脉周围或桥样坏死或多小叶坏死，门脉及门脉周围单个核细胞的浸润，而抗癫痫药丙戊酸和静脉用四环素可引起广泛的肝细胞内微脂肪沉积以及肝功能衰竭，与Reye综合片及妊娠脂肪肝所见相同。

    (二)肝内淤胆           是肝细胞分泌胆汁功能受到药物及其代谢产物的破坏，不能将胆汁排出细胞小(小叶内淤胆，intralobular          cholestasis)或由于刖小管内胆汁流速减慢以及免疫反应引起小叶间胆管进行性的破坏和减少，胆汁在肝内聚集(小叶间淤胆，intralobular          cholestasis)的结果。病理上可分为三型。①毛胆管型(Canalicular)：又称单纯淤胆型。光镜下肝小叶结构正常，仅小叶中央淤胆(肝细胞内胆色素沉着，毛细胆管胆栓)。小叶内淤胆的发生机理为通过抑制Na+，K+-ATP酶活性引起胆盐非依赖性胆汁流的持续性下降(雌激素类)，肝窦状隙膜脂质流动性降低(S-腺甙甲硫氨酸)，细胞间质紧密连接处通透性增加，导致胆汁水份外渗，胆汁变稠，肝细胞骨架受到破坏，毛胆管旁微丝的收缩功能衰竭等。引起这类变化的药物主要是C-17烃基睾酮，还有n-19-去甲-17α-乙基睾丸酮、甲基睾丸酮、诺龙、甲地孕酮、羟甲雄烷吡唑、达那唑等、A通过抑制微泡转运也引起此类淤胆，口服避孕药由于激素含量的减少已很少引起淤明。②肝毛胆管型(Hepato-canalicular)：以淤胆为主伴轻度肝细胞损害。光镜下毛细胆管、肝细胞、枯氏细胞内胆汁淤胆，以小叶中央为主，伴明显的细胞反应(少量单个核细胞浸润，以嗜酸性细胞浸润为主)，肝细胞有羽毛状变性，气球样变，灶性坏死，轻度常有免疫性肝损伤，过敏反应与药物毒性作用重叠，代表物为氯丙嗪，氯丙嗪是阳离子去垢剂，加上肠杆循环，它及其代谢产物在胆汁中浓度较高，通过降低膜的流动性，抑制Na+-K+-ATP酶、降低胆流、药物可插入细胞膜，改变细胞膜双层膜脂结构，还可破坏细胞骨架引起毛胆管扩张和憩室形成。氯丙嗪的直接肝毒性，与其生成的自由基有在。引起胆淤的其他药物有吩噻嗪类、三环类抗抑郁药、红毒素、卡马西平、赛庚啶、碘丁脲(D860)、开博通、苯妥英钠、SMZ-TMP、柳氮磺胺(SASP)、丙米嗪、苯丙咪唑、有机砷等，上述二型解剖上均属于小叶内淤胆。③胆管型：又称为小叶间淤胆，胆管和毛细管内充满高密度浓缩的胆栓(为胆红素与药物代谢产物的复合物)而无周围炎症表现。苯恶希芬属这类药，由于引起肾功能衰竭，已禁用。

    (三)混合型           病理以肝实质损害为主伴轻度淤胆，还可瘵有肝外表现如发热，皮疹、淋巴结肿大、心肌炎、间质性肾炎等。此类变化大多是机体对药物过敏，由免疫机制引起，常见药物为苯妥英钠、奎尼丁、别嘌呤醇、呋喃妥英，在过敏反应性肝损害中，药物以半抗原复合物的形式获得抗原性，致敏T细胞，产生T杀伤细胞和抗体依赖性细胞介导的细胞毒(ADCC)作用，也可能是带有亲电子基工自由基的代谢产物与肝细胞的蛋白质结合，形成新抗原，诱导免疫反应。

    (四)慢性肝炎           引起慢性肝炎的药物已证实有双醋酚汀(出现肝损后继续使用，可进展到肝硬化)、甲基多巴、呋喃坦啶、丹曲林(骨骼松弛药)、异烟肼、丙硫氧嘧啶、磺胺、、组织学变化与自身免疫性慢性肝炎或慢性病毒性肝炎相同，包括门脉周围单个核细胞浸润，伴六脉周围、桥样及多小叶坏死。

    此外在病理上药肝还包括下列少见的肝损害：①血管病变：肝窦扩张和肝性紫癜、肝静脉和门静脉阻塞(性激素)；②硬化性胆管炎(肝动脉内灌注细胞毒药物如5-氟脱拉尿苷FUDR)；③诱发肝肿瘤(性激素、达那唑)。【临床表现】

    药肝的临床表现之一，与损肝药物的种类及引起肝病的机理不同有关。根据临床特征可以分为急性和慢性两类。急性肝细胞损害中，急物性肝炎最为多见，以肝细胞坏死为主时，临床表现酷似急性病毒性肝炎，常有发热、乏力、纳差、黄疸和血清转氨酶升高(正常2～30倍)，ALP和白蛋白受影响较小，高胆红素血症和凝血酶原时间处长与肝损严重度相关。病情较轻者，停药后短期能恢复(数周至数月)，重者发生肝功能衰竭，出现进行性黄疸、出血倾向和肝性脑病，常发生死亡。

    以过敏反应为主的急肝，常有发热、皮疹、黄疸、淋巴结肿大，伴血清转氨酶、胆红素和ALP中度升高，药物接触史常较短(4周以内)。

    以胆汁淤积为主的药肝，其临床与实验室表现与肝内淤胆、肝外胆道梗阻、急性胆管炎相似，有发热、黄疸、上腹痛、搔痒、右上腹压痛及肝肿大伴血清转氨酶较度升高、ALP明显升高(2～10倍)，结合胆红素明显升高(34～500μmol/L)，胆盐，脂蛋白X、GGT及胆固醇升高，而抗线粒体抗体阴性。一般于停药后3月～3年恢复，少数出现胆管消失伴慢性进展性过程。偶而胆管损害为不可逆，进展为肝硬化。

    药物引起的慢性肝炎与自身免疫慢性肝炎的临床表现相似，可以轻到无症状，而重到发生伴肝性脑病的肝功能衰竭。生化表现与慢性病毒性肝炎相同，有血清转氨酶、G-GT的升高，进展型导致肝硬化伴低蛋白血症及凝血功能障碍。【预后】

    绝大多数病人停药后可恢复，发生临床和组织学的改善，快的仅需几周，慢的需几年。少数发生严重和广泛的肝损伤，引起暴发性肝功能衰竭或进展为肝硬化，如不进行肝移植，将发生死亡。