药物肝炎

     药物性肝病（drug inｄuced liver disease）简称药肝，是指由于药物或／及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害，均称药肝。目前至少有６００多种药物可引起药肝，其表现与人类各种肝病的表现相同，可以表现为肝细胞坏死、胆汁瘀积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等。本病发病率逐渐增高，占所有黄疸住院病人的２％，占暴发性肝功能衰竭中的１０％～２０％。慢性肝炎中的1／４到２／３属药肝，其中以老年人为多见。

　　药物性肝病的前驱症状，常有发热、恶寒、荨麻症样或麻疹样皮疹、瘙痒、关节痛或淋巴结肿痛。
　　严重者类似急性或亚急性肝坏死，发生出血倾向，腹水形成，肝昏迷以至死亡。
　　它的肝外表现，可有溶血性贫血，骨髓损伤、肾损伤，胃肠道溃疡、胰腺炎等以及嗜酸细胞增多、淋巴细胞增多。药物性肝病病理表现多种多样，肝内所有细胞均会受到药物的影响；而所有类型的肝损伤均可由药物引起。

　　出现药物性肝损伤的危险性受到许多获得和遗传性因素影响，在诊断时应予以考虑。获得性因素包括年龄、性别、营养状态（肥胖促进引起的肝毒性）、怀孕（大多数四环素诱导的严重肝炎出现在静脉使用四环素的孕妇）、慢性酒精滥用、药物相互作用、肝外疾病。遗传性因素包括细胞色素P450酶的缺陷乙酰化作用和磺化氧化作用异常、谷胱甘肽合成酶缺陷、谷胱甘肽S－转移酶缺陷、免疫系统遗传变异等。此外已有或共存的肝病也可影响损伤的模型。

　　药物性肝病的诊断

　　主要依据发病的时间过程特点和临床诊断标准并排除其它因素。其时间特点包括以下几个方面：
　　(1)可疑药物的给药到发病多数在1周到3个月。但既往已对该种药物有暴露史或致敏的患者可能在较短的时间内发病（1～2天）。一年以前服用的药物基本排除是急性肝炎的诱因。
　　(2)药物治疗停止后肝脏异常消失，常常数周内可完全恢复。如果停药后临床表现在几天内消失而转氨酶在一周内下降超过50%以上，则对诊断非常有意义。
　　(3)偶然再次给予损伤药物引起肝脏异常的复发。但不可故意重新给予可疑损伤药物，非常危险，特别是免疫致敏性肝炎，重新给一片药物有时会引起暴发性肝炎。

　　此外还需要排除其它能够解释肝损伤的病因。急性肝炎患者要询问有无肝胆疾病史、酒精滥用史和流行病学上与病毒感染相符合的情况(吸毒、输血、最近外科手术、流行病地区旅行）。对主要的肝炎病毒应进行血清学分析（A，B，C，D，E、某些情况下巨细胞病毒、EB病毒和疱疹病毒）。需排除与心功能不全有关的潜在的肝缺血，特别是在老年患者。需通过超声或其它适当的检查手段排除胆道阻塞。还应排除自身免疫性肝炎或胆管炎、一些酷似急性肝炎过程的细菌感染（如弯曲菌属、沙门菌属、李斯特菌属)，年轻患者应排除Wilson s病。

　　支持药物性肝病的诊断依据有：年龄大于50岁；服用许多药物；服用已知有肝毒性的药物；出现特殊的血清自身抗体如抗M6，抗LKM2，抗CYP1A2，抗CYP2E1，血液药物分析阳性；肝活检有药物沉积及小囊泡性脂肪肝、嗜伊红细胞浸润、小叶中央坏死等肝损伤证据。对于药物过敏反应所致的肝病则具以下特点：(1)服药开始后5～90d及离最后一次用药15d之内出现肝功能障碍。(2)首发症状主要为发热、皮疹、皮肤搔痒和黄疸等。(3)发病初期外周血嗜酸性细胞上升（达6%以上）或白细胞增加。(4)药物敏感试验为阳性，血清中有自身抗体。多数情况下诊断药物性肝病不需要肝活检，然而在需要排除其它肝损伤病因和定义至今未知肝毒物的损伤等情况下可进行肝活检检查。
　　药物性肝病的诊断难点在于某些临床表现不典型的病例，如药物用于治疗的疾病本身会导致肝脏异常；以及药物处方难以分析的病例。因此诊断药物性肝病需仔细了解用药史，以往有无药物过敏史或过敏性疾病史，除用药史外，发现任何有关的过敏反应如皮疹和嗜酸性细胞增多对诊断药物性肝病是十分重要的。

　　药物性肝病的治疗

　　最重要的是停用和防止重新给予引起肝损伤的药物、属于同一生化家族的药物，避免同时使用多种药物，特别是应谨慎使用那些因对药物代谢酶有诱导或抑制作用而具有相互作用的药物，如CYP450抑制剂西咪替丁、酮康唑和诱导剂利福平、巴比妥酸盐、苯妥英、地塞米松、奥美拉唑等。对营养不良和对药物解毒能力下降的患者和嗜酒的患者应控制给药。
　　治疗药物性肝病的药物有抗氧化剂、保护性物质的前体（如谷胱甘肽）、阻止损伤发生过程的干预剂或膜损伤的修复剂。N-乙酰半胱氨酸对扑热息痛过量的患者有特殊疗效，可解毒已形成的反应性代谢物，10小时内给药可获最大的保护性效果。重症患者导致肝功能衰竭、重度胆汁淤积和慢性肝损伤进展到肝硬化时，可考虑人工肝支持和作肝移植。