肝硬化过程中肝脏病理变化

    一、肝脏基本病理学变化

    肝硬化的主要特征是由于肝组织的损害，引起弥漫的结缔组织增生和结节形成，导致正常肝小叶结构破坏和肝内循环障碍。肝细胞受到病原微生物和化学毒物侵害后，由于直接毒性作用或细胞内酶系统的抑制，首先有代谢功能的减损，继而有形态上的变化。因肝脏有强大的再生能力，如果损害较轻病程较短，肝组织可以完全恢复正常的结构与功能。肝硬化的形成必须经过：

    ①肝细胞变性坏死；
    ②肝内纤维化；
    ③假小叶形成等一系列连续或反复和互相促进的过程。

    (一)结节性肝硬化

    典型的小结节性肝硬化病例(多为后期)，肝脏体积有不同程度缩小，尤以左叶明显，肝包膜常增厚。肝脏的增厚。肝脏的颜色变化，视黄疸、脂肪沉积呈橘黄色、红黄色或棕色栗色。表面不平，呈弥漫的颗粒状或结节状，结节大小不等，细小而均匀的结节多见于酒精性肝硬化，而粗细不规则的结节常为肝炎肝硬化的特征。肝切面可见无数比较整齐的圆形或近圆形的岛屿状结节，多数直径小于3mm，颜色为橘黄或带绿色，结节间有纤细的灰白色结缔组织间隔。

    镜下变化：

    肝内广泛增生的结缔组织，破坏了正常的肝小叶结构。肝实质被纤维间隔分割为大小不等、圆形或近圆形的肝细胞集团称为假小叶。在有些纤维隔内可见到较多的成纤维细胞、假胆管(小胆管样结构)和炎症细胞，表示纤维隔是汇管伸向肝小叶的。如纤维隔内细胞很少，没有假胆管而有脂褐素或铁色素，则表示纤维隔是来自小叶肝细胞间网状纤维聚合而成的胶原纤维。假小叶中的肝细胞再生活跃，再生肝细胞体大，排列很不规则，胞质色淡，核大而色深，并可有双核。假小叶常由几个不完整的肝小叶构成，因此中央静脉的位置不在小叶的中央，数目可以多到2～3个，也可以缺如。在假小叶的中央有时可发现汇管区。假小叶内还可出现不同程度的肝细胞脂肪变性、坏死以及胆汁淤积、胆色素沉着等。

    早期酒精性肝硬化可有酒精性肝炎的病理变化。变性的肝细胞内含有乙醇透明小体，周围有中性粒细胞浸润。汇管区因炎症而增大，并有单核细胞浸润和小胆管增生。

    在淤血性肝硬化．由于长期淤血缺氧．小叶中央区首先发生肝细胞萎缩坏死，并出现明显的纤维化。肝脏体积略缩小，质硬，呈红褐色，有红黄相间的斑纹，表面呈细颗粒状。

    肝组织损害和增生的结缔组织分割肝实质，均可直接破坏一些门静脉、肝静脉的分支以及肝窦和中央静脉，再生肝细胞结节压迫和结缔组织的收缩，又进一步使上述血管发生扭曲和闭塞，因此肝内血管网大为减少，引起门静脉血流受阻。此外，门静脉小分支与肝静脉小分支之间通过新生血管或扩张的肝窦等发生异常吻合；门静脉与肝动脉之间也有短路形成。上述肝血管网结构的异常，常是发生肝功能不全和门静脉高压症的基础。

    (二)大结节性肝硬化

    大结节性肝硬化是在肝实质大量坏死的基础上形成的，是肝硬化中常见的类型。

    由于肝脏各叶坏死程度不一，肝轮廓变化常较显著，重量多有减轻，表面有大小不等的结节和深浅不同的塌陷区，有时左叶完全萎缩，右叶不规则隆起成为巨块，状似肿瘤。最大结节的直径可达5cm以上，一般均大于3mm，在显微镜下可见大小不等形态不整齐的假小叶被厚实但宽度不等的纤维隔所分割。在结缔组织中有时见到几个汇管区挤在一起，往往有假胭管增生和圆形细胞浸润，假小叶是由再生的肝细胞团形成的。在坏死程度较重区域，假小叶中肝细胞不再呈辐射状排列，坏死可呈带状分布，甚至涉及整个小叶。肝细胞形状不一，有胆汁着色，无或仅有轻微脂肪变性，常可见到异形的细胞在坏死轻微的部位，许多小叶仍保持正常结构。

    如果汇管区呈不规则增宽，有明显的炎症和纤维化，假小叶周围的肝细胞有碎屑样坏死、气球样变、嗜酸性小体等则表示活动性肝炎继续存在。近年用荧光免疫方法可显示肝细胞内乙型肝炎表面抗原(HBsAg)；在光学显微镜下含HBsAg的肝细胞呈毛玻璃样；用地伊红(otcein)染色法，胞质内的HBsAg呈光亮的橘红色。

    典型的大结节性肝硬化不难与小结节性肝硬化区别。介于两者之间的病理改变有时难以归类，故有所谓大小结节混合性肝硬化。某些慢性活动性肝炎也可引起弥漫性的病灶而成为小结节性肝硬化。

    二、肝硬化病理学分期

    不同期肝硬化的组织病理学表现如下。

    1．早期肝硬化

    特点是纤细的毛细血管从坏死灶向肝实质内扩展延伸，与另一坏死灶连接构成“架桥”，如此环绕进而将肝细胞分割成团，形成所谓的“夹馅”形态，早期肝硬化纤维带一般由一条或几条微细的毛细血管构成，其内常含有红细胞、炎细胞与蛋白水肿液(嗜伊红均匀一致物质)，伴有胞质萎缩或溶解表现，该期炎症反应显著，为活动性炎症期。

    2．中期肝硬化

    特点是血管构成的间隔带宽窄不等，管壁增厚，多数区域因纤维化已无管腔结构，但部分区域尚保留管腔，其内多有阻塞现象。中期肝硬化纤维带较早期肝硬化者明显增宽，由几条或众多小血管构成，其与邻近肝细胞的接合部位，一般皆由一条或数条毛细血管间隔相分开，有的内皮胞核变圆增大，向成纤维细胞转化，有的内皮细胞核固缩或含有空泡，胞质浓缩且与肝窦壁分离，血管腔内多无红细胞、炎细胞或细胞碎片，蛋白水肿液充塞；有的毛细血管发出分支向假小叶内伸展，可将其再分割成不同的团块，该期炎症反应极显著，为炎症极活跃期。

    3．晚期肝硬化

    有3种组织病理学表现型。

    A型：特点是纤维间隔带纤细、均匀，纤维带几乎无细胞结构，有时可见核固缩的成纤维细胞。纤维带内很难见有血管结构，其与肝细胞连接面常有分离现象，但无毛细血管生成表现。几乎无炎症反应。其组织学表现多为大结节型。

    B型：特点是纤维间隔带宽窄不等，宽大者可形成局部纤维瘢痕，纤维带与肝实质由众多“蟹爪”状纤维丝状结构连接，这些丝状结构向实质伸展，进而将假小叶分成若干独立的细胞团。纤维带区可见血管阻塞。多无明显的炎症反应。

    C型：特点是假小叶中央显著的出血性坏死，进而发生凝固性坏死，后者可累及多个假小叶，残存的肝细胞有的形成假腺腔，炎症细胞浸润不明显。纤维带区见有血管阻塞及坏死表现。

    4．肝纤维化分期

    根据胶原纤维沉积部位、范围、对肝结构破坏程度和对肝微循环的影响的大小将肝纤维化分为1—4期(S1—4)。

    S1包括汇管区和汇管区周围纤维化及限局窦周纤维化或小叶内小纤维瘢痕，以上纤维化形式范围小，不足以影响小叶结构的完整性或微循环。

    S2小叶内有纤维间隔形成，可见到多条纤维间隔，但小叶结构大致保留。

    S3大量纤维间隔，分隔并破坏肝小叶，致小叶结构紊乱，但尚无肝硬化。此期一部分患者可出现门脉高压，食管静脉曲张。

    S4早期肝硬化，与经典的肝硬化的区别点是后者纤维间隔包绕于假小叶周围，间隔内胶原及弹力纤维经改建，多环绕假小叶成平行排列。