口腔黏膜炎

一、鼻腔给药的药物动力学
    药物进人鼻腔后，主要以三种形式消除。
    1.吸收进入全身循环
    鼻腔存在丰富的毛细血管和淋巴管，鼻腔上皮与血管紧密相连，上皮细胞间间隙较大。药物尤其是低分子量药物极易被吸收进人全身循环。
    2.被酶降解
鼻腔部位存在蛋白水解酶，肽类及蛋白类药物易在该部位被水解。
3.由于纤毛运动而被清除
  纤毛始终按一定的节律运动，其作用是将进人鼻腔部位的异物粒子清除至咽喉处被吞咽而进入胃肠道被排除。
二、影响鼻黏膜吸收的因素
  影响药物鼻黏膜吸收的因素有药物理化性质、鼻腔的生理结构和药物的剂型。
  （一）药物理化性质对吸收的影响
    1.药物的亲水亲脂性
 脂一水分配系数是药物的重要性质，脂溶性大的药物易于被鼻腔吸收，疏水物首先吸附于黏液层，渗透（可能会造成对黏液层的破坏）后再被黏液膜表面的亲脂性物质所吸收。亲水性的药物鼻腔给药后吸收比口服和舌下给药差，生物利用度低。蒋新国采用经典的大鼠鼻腔在体重循环法（in  situ   nasal recirculation method），研究了盐酸地尔硫卓和对乙酸氛基酚在一系列pH值条件下的吸收情况，结果表明鼻黏膜与大多数生物膜一样，具有“脂质筛”特性，脂溶性大的药物容易通过，并且药物的油一水分配系数与其吸收速度常数之间存在良好的线性关系（γ＝0.9761）。
   2.药物的分子量
  药物的分子量大小与鼻黏膜吸收程度有着密切的关系，通常鼻腔药物转运途径可以有效、迅速的转运分子量小于1000的药物，在使用吸收促进剂等一些其它的辅助剂后，分子量为6000或更高一些的药物也可以被较好的吸收。试验中分子量为800的和分子量为34000的辣根过氧化酶经大鼠鼻腔给药后，生物利用度分别为73%和0.6%。一般鼻内吸收随药物的分子量增高而降低，且鼻腔持续性消除和鼻黏膜分子量依赖性转运之间存在竞争性吸收的关系，转运最可能的途径是通过细胞间的连接 ，且水溶物的1g分子量与鼻吸收的1g百分比之间有良好的线性关系(r=-0.996)。分子结构与鼻给药药物吸收关系为：环状与交联肽类吸收＞线状肽类，因前者半径比后者小。
  3.药物的pKa值
 药物的pKa值也是影响药物鼻黏膜吸收的重要因索。药物在鼻黏膜内的扩散很大程度上受到药物解离度的影响，非解离型药物极性小，脂溶性大容易跨膜扩散。非解离型药物的多少，取决于药物的解离常数和体液的pH。如苯甲酸，在pH2.5时，给药后1小时吸收约44%；而pH7.19时，吸收仅为13%，此时苯甲酸99.9%为解离状态。胰岛索的鼻内吸收在pH值为5.5时为最小，pH值为7.5时即接近等电点时吸收率骤然上升。故解离和非解离两种状态均能吸收，但非解离状态吸收更为迅速。另外从研究pH值和渗透压变化引起鼻黏膜吸收肽类物质变化机制发现：鼻黏膜吸收促胰液素随pH值的增加而减少，随着氯化钠容积摩尔浓度增加而增加。
  4. 药物浓度
  研究胰岛素、美克法胺、氮基比林等给药剂量与吸收量关系表明，剂量与 AUC之间线性关系良好，提示鼻黏膜吸收机制为被动扩散。但也有相反结果，水杨酸溶液浓度增加，吸收百分率却下降。
  5.药液粘度
 Ikeda在青霉素溶液中加人2%HPC,生物利用度由11.7%增加至20%，Hussain在普萘洛尔滴鼻液中加人3.0% M C，血药浓度显著上升。但也有报道增加药液粘度只降低药物扩散速度，降低鼻腔清除率，延长药物吸收时间，而生物利用度并无显著提高。
    6.药物的电荷
带电荷的药物也易被吸收，因带正电荷的药物能与带负电荷的鼻黏膜结合，因此当分子量增高时虽然滤过阻力增大，但电荷也随之增加而有利于吸收。
 （二）鼻腔的生理结构对吸收的影响
  1、鼻黏膜
  鼻黏膜是一种脂质双分子膜，可用流动镶嵌模型解释。药物有两种方式穿过黏膜，一是通过水溶性细胞间隙；二是通过黏膜中的脂质载体通道。由于细胞间隙的直径一般为0.4～0.8nm，因此直径大于0.7 nm的生物的分子不能自由通过细胞间隙。鼻黏膜血管丰富，黏膜上皮毛细血管及腺体周围毛细血管的内膜，其有窗格样空隙。所有毛细血管的基底膜呈漏孔状。小静脉内膜虽完整，但其基底膜及平滑肌细胞呈高度多孔性。鼻内血管的上述特性，使血管与组织之间容易进行体液及物质交换。
  2.鼻纤毛
  鼻腔除鼻前庭、鼻腔嗅膜及鼻甲前一小区域外，均为具有纤毛上皮的黏膜。纤毛突出于上皮细胞的表面，每一细胞所具有纤毛的平均数为8.5，纤毛长约7μm，直径约为3/l0μm,从而大大增加了药物吸收的有效表面积。
  3.酶活性
 有许多酶存在于鼻腔分泌物中，并参与药物的代谢，鼻腔中的NAOPH一细胞色素P-450酶的含量较肝脏高出3一4倍，能产生一种“伪首过效应”。Kazuhiro Morimoto等在加压素(Vasopressin）鼻腔制剂中加人蛋白水解酶抑制剂后，其生物利角度得到明显提高。
  4.黏液
 鼻腔黏膜表面覆有一层黏液，称为“黏液毡”，分为内外两层，外层含有黏蛋白，较稠厚。黏液毡由于纤毛运动、自身牵引力及吞咽动作，使其不断向下向后移动至鼻咽部，然后被咽下或咳出。黏液毡和纤毛颤动两者对清洁吸人空气排除鼻腔异物有及其重要的作用。因此，黏液毡的移动方向及速度与黏膜上皮纤毛活动有密切关系。一般，鼻腔前1/3部，黏液毡移动迟缓，约每1-2小时更新一次，而其后2/3部则甚活跃，黏液毡约每10分钟更新一次。
  （三）药物剂型选择对吸收的影响
  剂型对药物的鼻腔吸收有显著的影响。在以胰岛素为模型药物制备的鼻腔给药系统中，喷雾剂的生物利用度（37.4%）显著高于滴鼻剂（15.7%）；粉雾剂（37.8%）与喷雾剂的生物利用度没有显著差别。双氢的大鼠鼻腔吸收生物利用度粉雾剂为56%，喷雾剂为50%，但是粉雾剂比喷雾剂具有较高的化学稳定性和微生物稳定性。粉末制剂、凝胶制剂一般比液体制剂有较高的生物利用度，原因是这些制剂在鼻腔内的滞留时间往往比液体制剂长，延长了药物与鼻腔黏膜的接触时间。
三、提高药物鼻黏膜吸收的方法
（一）添加吸收促进剂
 一般来说，大分子类药物鼻黏膜很难吸收。较常用的方法是加入吸收促进剂。不同种类的吸收促进剂，促进吸收的效果不同。目前，研究较多的吸收促进剂有溶血卵磷脂（LPC）、环糊精及其衍生物（CD）、胆酸钠(SC)、脱氧胆酸钠（SDC）、甘胆酸钠（SGC）、牛磺胆酸钠（STC）及Sodium taurodihydrofusidat（STDHF）等，此外，还有一些酶抑制剂。通常上述这些吸收促进剂可以使胰岛素在鼻腔给药后其生物利用度达到30%一50%。Yamamoto等研究表明，鼻黏膜吸收促进剂的作用与药物分子量有关系。吸收促进剂促进药物吸收的作用机理主要有：①降低黏膜层粘度，提高黏膜通透性，如油酸、辛酸。②抑制药物作用部位蛋白水解酶的作用，如胆酸盐和梭链孢酸。③使上皮细胞之间的紧密连接暂时疏松，使药物容易通过。如环糊精的增溶作用，将鼻黏膜中的磷脂提取、溶出，增加了细胞间隙使药物吸收增加。④增加细胞间和细胞内的通透性。⑤防止蛋白聚集，如水杨酸钠能增加胰岛素等蛋白质的热力动。⑥促进膜孔形成。⑦加速鼻黏膜处血流，提高鼻黏膜药物的粘度梯度。
但是应当注意的是大多数吸收促进剂，在促进吸收的同时，往往对鼻黏膜纤毛运动有抑制作用，即具有纤毛毒性，而且由此造成的损伤往往是不可恢复的。因此。吸收促进剂在使用上往往受到限制。要求人们使用纤毛毒性小的吸收促进剂，并且在制剂研究时考察其对纤毛摆动频率及鼻黏膜上皮生理结构的影响。
（二）鼻腔喷雾给药法
喷雾剂的生物利用度显著高于滴鼻剂。J. Hardy等的研究用同位素表明鼻腔喷雾给药后，药物的分布较宽，而滴鼻剂给药后，药物较快地经鼻咽管被吞咽。AS. Harris等的研究表明鼻腔给予加压素后，喷雾给药比滴鼻给药后生物利用度高一倍以上。同时证明，喷雾给药有较宽的分布和较长的保留时间。鼻腔喷雾给药后，因呈细雾分散，故药物在鼻腔内分布较广、吸收较多。而滴鼻则使药物容易经后鼻部流人鼻咽管而被吞咽。胰岛素制剂鼻腔喷雾后，其生物利用度较鼻腔滴剂可提高约一倍。利巴韦林气雾剂喷鼻治疗病毒性感冒无胃肠道副作用，疗效好，国内已有生产。
（三）增加粘度与制成新剂型
加入聚丙烯凝胶、卡波普、海藻酸钠、纤维素衍生物等，可增加溶液的黏度，延长药液与黏膜接触的时间，使吸收增加。许多新剂型如微球、环糊精、脂质体、乳剂等已被用于开发生物利用度高、刺激性小、无毒副作用的鼻腔给药系统。其中应用较多的是微球鼻腔喷雾剂（如生物粘附淀粉微球），这些鼻腔给药新剂型通过增加鼻腔有效吸收部位的接触时间，增加鼻黏膜上皮细胞的渗透性，或增加药物稳定性和溶解度来促进药物的吸收，从而提高了药物的生物利用度。