感染性休克的发病机理

      【发病机理】

      感染性休克的发病机理极为复杂。60年代提出的微循环障碍学说，为休克的发病机理奠定了基础，目前的研究已深入到细胞和分子水平。微生物及其毒素和胞壁组分（如脂多糖、lps等）激活机体的各种应答细胞（包括单核-巨噬细胞、中性粒细胞、内皮细胞等）以及体液系统（如补体、激肽、凝血和纤溶等系统）产生各种内源性介质、细胞因子等，在发病中起重要作用。感染性休克是多种因素互相作用、互为因果的综合结果。（一）微循环障碍的发生与发展  在休克发生发展过程中，微血管容积的变化可经历痉挛、扩张和麻痹三各个阶段，亦即微循环的变化包括缺血氧期、淤血管氧期和弥散性血管内凝血（dic）期三个阶段:

      1.缺血缺氧期  此期微循环改变的特点为：除心、脑血管外，皮肤及内脏（尤其是腹腔内脏）微血管收缩，微循环灌注减少，毛细血管网缺血缺氧，其中流体静压降低，组织间液通过毛细血管进入微循环，使毛细血管网获部分充盈（自身输液）。参与此期微循环变化的机制主要有交感-肾上腺素髓质系统释放的儿茶酚胺，肾素-血管紧张素系统，血管活性脂（胞膜磷脂在磷脂酶a2作用下生成的生物活性物质，如血小板活化因子、paf；以及花生四烯酸代谢产物，如轿栓素a2、axa2和白三烯、leucotreine，lt）等。

      2.淤血缺氧期  此斯的特点是无氧代谢产物（乳酸）增多，肥大细胞释放组胺和缓激肽形成增多，微动脉与毛细血管前括约肌舒张，而微静脉持续收缩，白细胞附壁粘着、嵌塞，致微循环内血流淤滞，毛细血管内流体静压增高，毛细血管通透性增加，血浆外渗、血液浓缩。有效循环血量减少、回心血量进一步降低，血压明显下降。缺氧和酸中毒更明显。氧自由基生成增多，引起广泛的细胞损伤。

      3.微循环衰竭期  血液不断浓缩、血细胞聚集、血液粘滞性增高，又因血管内皮损伤等原因致凝血系统激活而引起dic、微血管床堵塞、灌流更形减少、并出血等，导致多器官功能衰竭，使休克难以逆转。

      根据血流动国学改变，感染性休克可分为高动力学型（高排低阻型）和低动力学型（低排高阻型），前者如不及时纠正，最终发展为低动力型。高动力型休克的发生可能与组胺、缓激肽的释放；动-静脉短路开放、构成微循环的非营养性血流通道，血液经短路回心，心构成输出量可正常，甚或增加，而内脏微循环营养性血流灌注则减少；内毒素激活组氨酸脱羟酶、加速组胺的生成，肥大细胞释放组胺增加；加上内毒素对血管平滑肌胞膜的直接损伤作用导致胞膜正常运转钙离子的能力降低而使血管张力降低等有关。低动力型休克的发生与α受体兴奋有关。

      （二）休克的细胞机理  微循环障碍在休克的发生中固然重要，但细胞的损伤可发生在血流动力学改变之前，亦即细胞的代谢障碍可为原发性，可能由内毒素直接引起。胞膜功能障碍出现最早。胞膜损伤使膜上的na+-k+-atp酶运转失灵，致细胞内na+增多、k+降低，细胞出现水肿。线粒体是休克时最先发生变化的细胞器，当其受损后可引起下列变化：①其呼吸链功能发生障碍，造成代谢紊乱；②其氧化磷酸化功能降低，致三羧酸循环不能正常运行，atp生成减少，乳酸积聚；③胞膜上的离子泵发生障碍，细胞内外na+、k+、ca++、mg++等离子浓度差转移，k+和ca++从线粒体丢失，胞浆内ca++增多，激活胞膜上的磷脂酶a2，使胞膜磷脂分解，造成胞膜损伤，其通透性增高，na+和水进入线粒体，使之肿胀、结构破坏。溶酶体含多种酶，为细胞内主要消化系统，休克时溶酶体膜通透性增高。溶酶释出，造成细胞自溶死亡。

      内毒素除可激活体液系统外，亦可直接作用于各种反应细胞产生细胞因子和代谢产物：

      ①内皮细胞：造成细胞毒反应（no）等。②中性粒细胞：使之趋化聚集、起调理和吞噬作用；合成paf、txa2、前列腺素（pge）、ltb4等；释放氧自由基、溶酶体酶、弹性蛋白酶等。③血小板：聚集、合成txa2等。④单核巨噬细胞：释放肿瘤坏死因子（tnf）、白介素-1（il-1）、溶酶体酶、纤溶酶原前活化素等。⑤嗜碱细胞和肥大细胞：释放组胺、paf、lt等。⑥脑垂体和下丘脑：分别释放acth、β-内啡肽以及促甲状腺激素释放激素（trh）等。

      tnf在休克中的重要性已受到广泛重视。tnf可与体内各种细胞的特异性受体结合，产生多种生理效应：tnf与il-1、il-6、ifn-γ、paf等细胞因子有相互协同作用，在血管内皮细胞损伤中有重要意义，而转化生长因子（tgf-β1）则可减轻tnf等因子的作用。tnf可激活中性粒细胞和淋巴细胞等，使胞膜上粘附蛋白的表达增加，白细胞与内皮细胞间的粘附力增强。内白细胞胞膜上粘附蛋白表达亦加强，造成内皮细胞损伤和通透性增高、促进血凝等。动物实验证明输液大剂量tnf后可产生拟似感染性休克的血流动力学，血液生化和病理学改变，使动物迅速死亡。

      （三）休克时的代谢改变、电解质和酸碱平衡失调

      在休克应况下，糖原和脂肪分解代谢亢进。初期血糖、脂肪酸和甘油三酯均增高；随休克进展糖原耗竭、血糖降低，胰岛素分泌减少、胰高糖素则分泌增多。休克初期，由于细菌毒素对呼吸中枢的直接刺激或有效循环血量降低的反射性刺激而引起呼吸增快、换气过度，导致呼吸性碱中毒；继而因脏器氧合血液灌注不足、生物氧化过程发生障碍、三羧酸循环瑷 抑制、atp生成减少、乳酸形成增多，导致代谢性酸中毒，呼吸深大而快；休克晚期，常因中枢神经系统或肺功能损害而导致混合性酸中毒，可出现呼吸节律或幅度的改变。atp生成不足每使胞膜上钠泵运转失灵，致细胞内外离子分布失常：na+内流带入水、造成细胞水肿，线粒体明显肿胀、基质改变；k+则流向细胞外；细胞内外ca++的浓度有千倍之并，此浓度差有赖于胞质膜对ca++的通透性和外泵作用得以维持，胞膜受损时发生钙++内流，胞浆内ca++超载可产一许多有害作用，如活化磷脂酶a2，水解胞膜磷脂产生花生四烯酸，后者经环氧化酶和脂氧化酶代谢途径分别产生前列腺素（pgfα、pge2、pgd2）、前列环素（pgi2）、txa2和lt（ltb4、ltc4、ltd4、lte4）等炎症介质，上述产物可影响血管张力、微血管通透性，并作用于血小板和中性粒细胞，引起一系列病理生理变化，在休克的发生发展中起重要作用。

      （四）休克时重要脏器的功能和结构改变

      1.肾脏  肾血管平滑肌a-v短路丰富。休克时肾皮质血管痉挛，而近髓质微循环短路大量开放，致皮质血流大减而髓质血流相对得到保证。如休克持续，则肾小管因缺血缺氧而发生坏死、间质水肿，易并发急性肾功能衰竭。并发dic时，肾小球毛细血管丛肉用广泛血栓形成、造成肾皮质坏死。

      2.肺  休克时肺循环的改变主要为肺微血管收缩、阻力增加，a-v短路大量开放，肺毛细血管灌注不足，肺动脉血未经肺泡气体交换即进入肺静脉，造成通气与灌流比例失调和氧弥散功能障碍。po2下降，而致全身缺氧。此种情况被称为呼吸窘迫综合征（ards）。中性粒细胞被认为是ards发病的重要因素。补体激活产物c5a吸引中性粒细胞聚集于肺循环、并粘附于肺毛细血管内皮表面，释放多种损伤性介质，如蛋白溶解酶、弹性蛋白酶、胶原酶、花生四烯酸代谢产物（前列腺素、txa2、lt等）、氧自身基等，损伤肺实质细胞、内皮细胞、纤维母细胞等，使肺泡毛细血管通透性增加、血浆外渗而致间质水肿。tnf、il-1细胞因子的释放也导致中性粒细胞趋化和肺内郁滞、并增加其与内皮细胞的粘附力。在缺血缺氧情况下，肺泡表面活性物质分泌减少、肺顺应性降低，易引起肺不张，亦可使肺泡上皮与毛细血管内皮肿胀，加重肺泡通气与灌流间比例失调。休克时血浆纤维连结素（fibronectin,fn）常因合成减少、降解加速以及消耗增多而降低，可引起肺泡毛细血管膜结构缺陷，以及细菌、毒素、纤维蛋白降解产物难以清除，亦有利于ards的产生。

      3.心脏  心脏耗氧量高，冠状血管灌流量对心肌功能影响甚大。动脉压显著降低、舒张压降至5.3kpa(40mm)以下时，冠状动脉灌注量大为减少。心肌缺血缺氧，亚细胞结构发生明显改变，肌浆网摄钙能力减弱，肌膜上na+-k+-atp酶和腺苷酸环化酶活性降低，代谢紊乱、酸中毒、高钾血症等均可影响心肌功能。心肌抑制因子以及来自脑垂体的β-内啡太等对心血管系有抑制作用。心肌缺血再灌注时产生的氧自由基亦可引起心肌抑制与损伤。尽管休克时心搏出量可以正常，但心室功能失常、反映在心脏喷射分数降低，心室扩张。心肌纤维可有变性、坏死和断裂、间质水肿。并发dic时，心肌血管内有微血栓形成。

      4.肝脏  肝脏受双重血液供应。门脉系统的平滑肌对儿茶酚胺非常敏感，此外门脉系统血流压差梯度小，流速相对缓慢，故休克时肝脏易发和缺血、血液淤滞与dic。肝脏为机体代谢、解毒和凝血因子与纤溶原等的合成器官，持久缺氧后肝功能受损，易引起全身代谢紊乱和乳酸盐积聚、屏障功能减弱和dic形成，常使休克转为难治。肝小叶中央区肝细胞变性、坏死，中央静脉内有微血栓形成。

      5.脑  脑组织需氧量很高，其糖原含量甚低，主要依靠血流不断供给。当血压下降至7.9kpa(60mmhg)以下时，脑灌流量即不足。脑缺氧时，星形细胞首先发生肿胀而压迫血管，血管内皮细胞亦胩胀，造成微循环障碍和血液流态异常而加重脑缺氧。atp贮存量耗尽后其钠泵作用消失而引起脑水肿。如短期内不能使脑循环恢复，脑水肿继续发展则较难逆转。

      6.其他  肠道交感神经分布丰富，在休克时其血液循环消减，肠粘膜缺血、损伤，继而水肿、出血。细菌入侵，内毒素进入血循环使休克加重。此外组氨酸脱羧酶活化释放组胺，导致腹腔内脏和门脉血管床淤血，血浆渗漏而加重休克。严重缺血缺氧时胰腺溶酶体释出蛋白溶解酶而造成严重后果。