胰腺癌诊治现状与进展

      胰腺癌（Pancreatic Carcinoma）近年来发病率在世界范围内呈明显上升趋势，在美国和日本其病死率居全部肿瘤病死率的第四位，同时是我国人口死亡的十大恶性肿瘤之一。胰腺癌早期缺乏敏感和特异的诊断指标，近年来胰腺癌诊治水平有显著提高，首发症状及时就医的手术切除率可达50％，但根治切除术后5年生存率仅10％。现将胰腺癌诊治现状及进展综述如下：
 
    1 诊断的现状与进展

    1.1肿瘤标志物

    胰腺癌标志物文献中已报告20余种，主要指标包括CEA、CA50、CA19－9、POA、CA195、CA242、Span－1、Dupan－2等。目前对肿瘤标志物的诊断价值评价是特异性不强，存在假阳性，早期胰腺癌阳性率低。由于肿瘤具有多抗原性，应用多指标联合检测可提高确诊率。

    1．1．1　CA19－9：CA19－9是目前对胰腺癌诊断最具价值的标志物之一。其血清临界值（cutoffvalue）为37ku／L，低水平者（＜200ku／L＝的手术切除率大，肿瘤切除后CA19－9明显降至正常者预后较好。Lundin报道CA19－9能判断预后和监测肿瘤复发。Kawa报道CA19－9诊断胰腺癌的敏感性为82％，特异性为85％。Cerwenka报告其特异性为68．4％，但若同时胰蛋白酶抑制剂（PSTI）为正常值则CA19－9特异性可提高到96％。

    1．1．2　CA195：CA195是由单抗CC3C195（IgM）提纯的一种糖抗原。文献报告CA195对胰腺癌的敏感性为64％至100％。Andicoechea报告CA195血清临界值12ku／L，敏感性89．5％，优于CEA（53．7％）。特异性为73．1％，若取100ku／L为临界值，其特异性则为97．1％。Hyoty等认为CA195水平反映胰腺癌的病期，在癌肿可否切除间显示显著区别。

    1．1．3　CA242：CA242是胰腺癌的一种新标志物。Kawa报告其诊断胰腺癌的敏感性和特异性分别为79％和93％，具有较高的特异性。同时CA242水平随着胰腺癌的进展而升高。

    1．2　癌基因

    肿瘤分子生物学的研究是当前肿瘤学研究的热点。有多种癌基因和抑癌基因在胰腺癌中表达，如ras、P53、c-erB2、c-myc、P21等。基因研究将对胰腺癌的诊治带来广阔前景。

    1．2．1　K-ras基因：综合文献表明，C-K-ras基因与胰腺癌关系最密切，与胰腺癌的发生、发展过程有密切关系。Kon-do报告胰管内状腺癌K-ras第12·011·JHepatopancreatobiliarySurg1999，Vol．11，No．2位密码子突变率为92％，突变形式为GGTGAT，GTT或CGT。Kimura报告2例尸检发现镜下胰管腺癌的K-ras突变，认为K-ras突变是胰腺癌发展的早期事件。Bartsch报告8例恶性囊腺癌均见12或13位密码子K-ras突变，所有良性胰腺肿瘤未见突变。有报道细针穿刺活检（FNAB）细胞学检查阳性率为52％，而吸取组织应用PCR-RFLP技术行C-K-ras检测，阳性率达94．7％，故K-ras基因诊断能提高胰腺癌的诊断水平。

    1．2．2　P53基因和P21基因：P53抑癌基因与近50％的人类癌肿的发生发展有关，包括胰腺癌。P53在胰腺癌中的阳性表达率为40％～50％，Dergham运用免疫组化技术对75例胰管腺癌P53和P21WAF-1表达研究，结果P21阳性表达与胰腺癌中位生存呈正相关，与临床早期呈正相关，P53表达与生存率无显著意义，但P53阳性表达与肿瘤晚期有关。

    1．3　影像检查

    影像学诊断近来有较大进展，如经口胰管镜（Peroralpancreatoscope，Pops），超声内镜（Endoscopicultrasonography，EUS）。胰管内超声（IDUS），磁共振胆管成像（MRCP）。正电子放射断层扫描（PET）、动态螺旋CT（HelicalorSpiralCT）等。

    1．3．1　Pops：Pops在90年代初开始在临床应用。日本Olympus公司研制的PF-80型Pops，直径0．8mm，成焦范围1～50mm，图像清晰，适用于经常规影像学技术难以明确起源于主胰管的胆胰疾病。日本Vehera等报告采用Pops结合胰液细胞学检查，在72例胰腺癌中发现了11例原位癌。

    1．3．2　EUS：EUS是将超声探头装在内镜顶端，送入胃肠道后，紧贴胃后壁探测胰腺各个部位，据报告可显示＜1cm的胰腺肿瘤。EUS不仅可早期发现小胰癌，而且可判断胰腺癌对门脉系统侵犯情况，对预测手术切除率有帮助。

    1．3．3　IDUS：此技术可将B超探头逆行插至主胰管。探头自前有两种类型。30MHZ高频探头用于显示＜10mm直径主胰管内病变；20MHZ低频探头适应于直径＞10mm的主胰管肿瘤，直径＜30mm的囊性病变及＜20mm直径的胰实质内病变，而且对胰周脉管也能较清晰显示。IDUS对胰腺肿瘤良恶性鉴别有帮助，且对检出胰管内0．6mm以上病变优于EUS。1．3．4　MRCP：MRCP为非侵袭性、无并发症且不用造影剂诊断方法。患者不能作ERP如胆肠吻合术后，或ERP失败及完全梗阻不能提供病变范围时，可选择应用MRCP。

    2　治疗现状及进展

    治愈胰腺癌的唯一方法仍然是根治性切除。手术的目标是提高手术切除率，降低手术并发症及死亡率，提高5年生存率。多数文献报告手术死亡率约5％，手术并发症发生率约25％～35％，意大利Crucitti报告101例连续病例中手术并发症28．7％，手术死亡率达10．9％。胰腺癌根治切除后，5年生存率仅10％，而小胰癌（＜2cm＝术后5年生存率可达41％。鉴于胰腺癌早期诊断困难，手术切除率低，德国Bottger认为胰腺癌怀疑但未证实恶性者应行根治性切除。作者连续施行186例，手术并发症及死亡率分别为27．3％和2．6％，效果良好。

    2．1　关于术式选择

    胰腺癌的术式包括胰腺部分切除术（胰头癌的胰十二指肠切除whipple术，体尾癌的胰体尾切除）、全胰切除术、扩大根治术（即区域性胰腺切除re-gionalpancreatectomg）。区域性胰腺切除由Fortner首先提出，并治疗35例，手术死亡率23％，无5年存活。目前术式选择仍有争议，标准术式（whipple手术）手术死亡率一般小于2％，但总5年生存率低于10％，即使生存5年约40％病例死于复发；＜2cm的小胰癌组织学上40％有淋巴结转移和胰后、神经束的浸润。开展扩大根治术式较多的日本大宗回顾资料，表明扩大根治对预后无明显改善，但缺乏随机对照的前瞻性研究，结果有待再评估。

    2．2　关于胰肠重建

    胰肠重建是胰十二指肠切除术中最关键，问题最多的一个方面，55％手术并发症和70％手术死亡与重建术式有关。许多作者在改进重建方式作了研究。Bartoli报告胰空肠端侧吻合较端端吻合胰瘘发生率高。Tsuji等报告120例胰管空肠粘膜连续缝合法，包括胰残端空肠端侧三层缝合，若胰管不增粗（＜4mm＝则放置4-6F支架管，胰瘘发生率4．2％，较胰管空肠粘膜间断缝合和胰残端内翻入空肠明显为低，其胰瘘发生率分别为11．8％和17．2％。胰胃吻合（Pancreatogastrostomy，PG）文献报告较胰空肠吻合瘘发生率低，Ma-son回顾733例PG，认为传统的胰空肠吻合（PJ）发生率10％，而PG仅为5％。

    2．3　胰瘘的防治

    胰瘘（pancreaticfistula）是胰十二指肠切除术后严重的并发症，发生率约10％。如引流液淀粉酶浓度（amy-laseconcentration，AMS）＞1000u／L即可诊断胰瘘的标准。也有作者报告AMS＞2000u／L为诊断胰瘘的标准。

    手术基本要求：

    （1）在肠系膜上静脉左侧切断胰颈部，找到主胰管，与空肠吻合时预防损伤或缝扎胰管。

    （2）选择等直径、多侧孔的硅胶管作支架。

    （3）胰肠吻合、双层无张力缝合。

    （4）胰腺背侧与空肠浆肌层缝合时，将胰腺实质及其被膜一起缝合。

    （5）充分引流腹腔。Bottger等认为胰腺质地软、胰管不增粗、胰空肠端端吻合胰瘘发生率高。作者在胰瘘高危患者预防性使用善得定受到良好效果。也有作者提出异议。

    胰瘘的防治包括

    ①持续有效的胰床双套管引流；

    ②有效胃肠减压；

    ③静脉高营养，或经胃管或经旷置空肠置管经胃肠吻合口纳入空肠襻行TEN；

    ④有效抗生素；

    ⑤应用甲氰咪胍和5-Fu；

    ⑥一旦发生胰瘘，保持胰液通畅引流的同时，可使用善得定0．2mg，每12小时1次，共5～7天。

    2．4　胰腺癌手术的危险因素

    胰十二指肠切除术并发症及手术死亡率仍居高不下，因此术前对危险因素评估很重要。Crucitti对101例胰腺癌切除患者的回顾性分析，表明年龄、营养状况，90年代后手术的并发症发生率已下降。年龄不是胰十二指肠切除术的禁忌证，与Bottger观点一致。Bottger对221例胰十二指肠切除病例进行回顾性分析，认为术中失血、胆红素水平、胰管直径与并发症发生率有关，术者的病例选择，临床技术，处理经验，也与手术效果有关。

    2．5　辅助治疗

    目前胰腺癌的治疗已进入综合阶段，治疗效果明显提高。很多文献报告对胰腺癌联合化疗的临床应用。效果较好的有：5-Fu，MMC，Streptozotocin，5-Fu，ADM，MMC等，敏感性可达40％左右，显著延长生存期。新近报告CPT-11对胰腺癌生长有明显抑制作用。为提高局部药物浓度，胰腺区域性化疗已有成功的报道。术中放疗及术后体外放疗联合应用可提高生存率。白介素、干扰素、单克隆抗体等免疫治疗已广泛应用于临床。近年来，基因治疗胰腺癌的研究有较多报道，被认为是继手术、化疗、放疗、免疫治疗之后的新模式。虽然目前为止尚无一项胰腺癌基因治疗方案用于临床，但随着基础研究的深入，包括基因治疗在内的辅助治疗，将大大改善胰腺癌的预后。