原发性醛固酮增多症

   【摘要】 原发性醛固酮增多症是指以高血压伴低钾血症、血浆肾素活性降低、血浆和尿液的醛固酮浓度增高为特征的临床综合征，最初为1955年由Jerome W. Conn所定义并报告。从上世纪60年代至70年代初，安体舒通的应用、对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的认识、实验诊断和肾上腺静脉采血技术的发展极大提高了原发性醛固酮增多症的诊断治疗水平。20世纪70年代以后虽然 CT等影像学技术迅速发展，但是肾上腺静脉采血激素检测仍然是最准确可靠的定位手段。20世纪80年代以来，应用血浆肾素活性/血浆醛固酮浓度比值从高血压人群中筛选出越来越多的原发性醛固酮增多症病人，并被手术治愈;腹腔镜单侧肾上腺切除术已经成为普遍接受的金标准。   
 
    1955年Jerome W. Conn创造了原发性醛固酮增多症(priwary aldosteronism,PA)这个名词，最初是指分泌醛固酮的腺瘤所造成的高血压、低钾血症、高钠血症、碱中毒和周期性软瘫，目前是指肾上腺腺瘤、肾上腺皮质增生等几种病理改变所造成的高血压伴有低钾血症、低血浆肾素活性(plasma rennin activity,PRA)、高浓度的血浆和尿液的醛固酮水平。
一、醛固酮的发现
    1855年Addison首先将无力、虚弱、脱水和昏迷与肾上腺功能不全联系起来。1933年，Hartman报告了用肾上腺提取液成功地治疗了急性Addison危象、恢复并维持了Addison氏病病人的健康。在1936年Thorn等首次发现Hartman的肾上腺提取液能够改变正常人肾脏钠和钾的排泄，次年Steiger等合成了调节电解质代谢的盐皮质激素醋酸脱氧皮质酮。一些Addison氏病病人应用大量醋酸脱氧皮质酮时出现了水肿、高血压和低钾性软瘫，说明盐皮质激素与这些病理生理状态之间存在密切联系。1952年Simpson等用从肾上腺皮质提取液中分离出了一种物质，能够使肾上腺被切除的鼠出现明显的钠储留和尿液排钾，其保钠和排钾的活性分别超过醋酸脱氧皮质酮的30倍和5倍，Farrell和Richards在肾上腺静脉血中也发现了这个物质，被称为"electrocortin"。1953年，Wettstein等与Reichstein协作，得到了electrocortin的结晶，化学结构是18-醛皮质酮，因此被命名为醛固酮。1954年，Schmidlin等合成了醛固酮,Leutscher等随后发现醛固酮就是肾病和心衰病人尿液中的保钠物质。
二、Conn与原发性醛固酮增多症
    Conn首先报告了PA，并对其诊断和治疗的进步做出了巨大贡献。1954年4月27日，Conn收治一个有7年间断性抽搐、肌肉无力和软瘫病史的女性病人，伴有4年的高血压，并有多尿和夜尿，Chvostek和Trousseau氏征阳性，没有水肿，反射亢进，伴有低钾血症、高钠血症和碱中毒，尿液17-羟和17-酮含量正常，肾脏功能正常，有少量间断性蛋白尿和固定的低比重尿。Conn认为是保钠激素醛固酮增多造成的，随后的研究证实了这一点，Conn认为这是一个新的临床综合征，称之为PA。在1954年12月，病人进行了右侧肾上腺切除术，右侧肾上腺有一个直径4cm的皮质腺瘤，病人顺利康复。充血性心力衰竭和失代偿期肝硬化的病人的尿液中醛固酮浓度非常高，生化表现与PA一致，被称为继发性醛固酮增多症。
    从20世纪50年代初到60年代初，出现了一些检测体液中醛固酮的方法，包括生物检测法、化学法或者与放射性同位素技术结合的化学法，所有这些方法都是非特异性的，受到醛固酮之外的其它物质的干扰，没有被广泛采用。由于水肿病人尿液中含有大量醛固酮，很多人试图合成醛固酮拮抗剂进行治疗，Kagawa等发现某种17-螺内酯通过抑制醛固酮对肾小管的作用导致了实验动物尿液增多，最初的螺内酯口服无活性，安体舒通含有7-乙酰硫基，口服后有活性，在循环醛固酮水平增高时最有效，它抑制了肾单位远端的钠离子与钾离子和氢离子的交换，拮抗了醛固酮的保钠排钾作用。
    Conn在1960年对文献报告的约150例PA进行了总结，与最初的报告相比对症状和生化检查的认识几乎没有什么进展，临床表现不典型的病例占70%;70%的病人有单个的肾上腺皮质腺瘤，放射学检查常常不能发现，15%有一个以上的肾上腺腺瘤，9%有双侧肾上腺皮质增生，常是结节性的，大多数是儿童和年轻人，可以被肾上腺全切或大部切除术治愈，6%的病人肾上腺大小、结构正常或者有局灶性的结节性增生，临床表现典型，肾上腺全切或大部切除术可以治愈。Conn主张对大多数病人行双侧肾上腺探查，如果没有肿瘤或者增生，可切除90%的肾上腺组织，不主张双侧肾上腺切除术。偶尔肾上腺皮质癌只产生醛固酮，但一般还产生大量的17-羟皮质和17-酮，临床表现多样。多数病人术后症状消失，2/3血压恢复正常，1/4血压不能下降到正常水平，15%血压下降一段时间后又恢复到术前水平。术后早期低血压造成的肾小球滤过率下降可能加重肾脏功能严重受损的病人的氮质血症，一些病人术后有醛固酮分泌减少。
三、20世纪中叶原发性醛固酮增多症诊疗技术的发展
    20世纪60年代到70年代初对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的认识推动了PA实验诊断技术的发展，一个重要进步是血浆醛固酮浓度(plasma aldosterone concentration，PAC)的检测技术。Brodie等于1967年发明了实用、价廉、敏感的双重同位素衍生物法，1970年Bayard报告了放免法。1964年Boucher等发明了检测PRA和血管紧张素活性的方法。Conn等发现血容量降低刺激球旁器细胞释放肾素，作用于底物产生血管紧张素Ⅱ，刺激肾上腺皮质产生醛固酮;正常人低钠饮食和站立会降低有效血容量，导致肾素水平升高，PA病变分泌的大量醛固酮几乎完全抑制了肾素和正常的醛固酮分泌，限盐和站立不能增加醛固酮分泌，PRA低伴PAC增高提示存在PA;Conn还提出PRA对于鉴别PA和继发醛固酮增多症十分关键，继发性醛固酮增多症PRA正常或者升高。低钾血症曾经被认为是PA的一个诊断标准，1966年Conn报告了血钾正常的PA，一些PRA低、醛固酮排泄增加、血钾浓度正常的高血压患者在肾上腺被切除后高血压消失，Conn据此推测20%的“原发性高血压”可能是PA。1965年Conn证实一些PA病人糖耐量受损，其中不少被误诊为糖尿病，术后糖尿病消失，糖耐量异常是胰岛细胞缺钾造成的，补钾后恢复正常。1973年Weinberger等将限盐和试验作为PA的筛选试验，如果PRA低需要其它检查确定是否存在PA,盐水注射试验是最迅速准确的检查方法，比较在四小时内静脉输注两升生理盐水前后的PAC和PRA,PA病人的PAC不被抑制。
    传统放射学技术-平片、静脉肾孟造影和断层摄片、腹膜后充气造影只能发现直径2.5cm以上的肾上腺肿瘤，醛固酮瘤较小，这些方法一般难以发现。定位诊断方法的突破是Kahn等在1967年报告的肾上腺血管造影技术，应用动脉和静脉插管技术可以清楚地显示正常和异常的肾上腺血管。Melby等报告术前检测肾上腺静脉血中的PAC，对8例PA成功地进行了术前定位，没有进行双侧肾上腺探查，直接进行了单侧肾上腺切除术。1970年，Counsell等采用I-19-胆固醇对肾上腺肿瘤进行了定位，图像清晰，Conn等报告，1-19-碘胆固醇同位素肾上腺扫描对于直径大于1.5cm的孤立性醛固酮瘤和一些双侧肾上腺皮质增生有诊断价值。70年代初超声技术也得到了应用，可以发现直径在3cm以上的肾上腺肿瘤，但对PA的诊断价值有限。1976年出现了CT在泌尿外科疾病诊断中的应用报告，CT能准确显示正常肾上腺、发现直径小于2cm的病变、区分囊性和实质性病变，薄层CT扫描可以显示97%一99%的正常肾上腺和直径1.Ocm的肿瘤。
    1966年Sutherland等报告了家族性糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症(glucocorticoidremediable aldosteronism , GRA)，是常染色体显性遗传病，试验异常，醛固酮分泌受ACTH影响，而且能被外源性糖皮质激素抑制，同时所有临床表现消失，组织学表现为肾上腺增生，与双侧肾上腺增生相似。1971年Omae等报告了腺瘤型肾上腺增生;双侧肾上腺切除术纠正了低钾性碱中毒和醛固酮过度分泌，但血压不能完全下降，被称为假性或特发性醛固酮增多症(idiopathic hyperaldosteronism , IHA)，适合药物治疗。由于治疗方法不同，术前鉴别IHA和腺瘤十分重要，醛固酮瘤的病人PAC变化与血浆皮质醇水平一致，试验异常，IHA的病人对血管紧张素异常敏感，站立位血浆醛固酮浓度升高，试验可以用于鉴别IHA和腺瘤;1979年Biglieri等报告醛固酮瘤的病人血浆18-羟皮质酮水平显著增高，能够用于和IHA的鉴别诊断。肾上腺静脉造影可以发现直径大于1.Ocm的腺瘤，肾上腺静脉穿孔、肾上腺梗塞和出血性坏死是其比较严重的并发症，Horton报告了一例由于肾上腺梗塞而治愈了PA，更安全、更准确的鉴别方法是肾上腺静脉插管采血检测PAC,肾上腺静脉采血依靠重力收集血液，1979年Weinberger证实采血过程中滴注ACTH可以提高敏感度。
    因为存在低钾血症时手术风险高，术前准备获得了越来越多的重视，1962年Mobley等提出安体舒通纠正了大多数PA病人的高血压和低钾血症，通常不需要其它降压药就能够使PA病人的血压恢复正常，偶尔需要其它降压药物，安体舒通也阻断睾丸酮的合成和雄激素的作用，引起副作用;保钾利尿药amiloride和氨苯喋啶与噻嗪类利尿药联合应用治疗PA也取得了成功。对于术前肾上腺静脉插管检查能够对病变定位的病人，提倡采用背部切口，便于暴露肾上腺而且并发症少，对术前不能定位或怀疑肾上腺癌者采用腹部切口进行探查，先探查左侧肾上腺，没有肿瘤时切除左侧肾上腺，如果右侧腺体也没有肿瘤，应该保留1/5的腺体组织，肾素-血管紧张素-醛固酮系统恢复正常标志着PA治愈，术后如果还有PA需要再次手术。1966年Biglieri等提出由于正常的醛固酮分泌受到抑制，术后病人可能出现低醛固酮血症，继发肾脏保钠功能不全，需要补充足够的氯化钠。
四、现代诊疗技术的进步与原发性醛固酮增多症的诊疗现状
    20世纪80年代以后，随着诊断技术的不断提高，在高血压病人中越来越多的PA被发现，对PA的病因有了深入认识，肾上腺静脉采血仍然是最准确的诊断方法，腹腔镜肾上腺切除术已经成为手术治疗的金标准。
    1980年Ganguly等报告了单侧肾上腺增生(原发性增生)，与IHA的组织形态相似，常常有一个结节，对生理变化的反应类似醛固酮瘤，单侧肾上腺切除术后高血压和代谢异常消失。常见的醛固酮瘤自主性分泌醛固酮，不受肾素和血管紧张素Ⅱ控制，被称为血管紧张素Ⅱ无反应性醛固酮瘤，1987年Gordon等报告了血管紧张素Ⅱ反应性醛固酮瘤，大约占醛固酮瘤的一半，对生理变化的反应与IHA相似，产生大量的皮质醇Cl8一氧化代谢物(如18一氧皮质醇和18-羟皮质醇，单侧肾上腺切除术有效。GRA又被称为I型家族性醛固酮增多症，是一种常染色体显性疾病，醛固酮分泌受ACTH而不是肾素-血管紧张素系统调节，临床表现包括早发性高血压，有明显的家族性高血压病史，1992年Lifton等发现其遗传缺陷是嵌合型P-45011β/ P-450C18基因，来源于P-45011β基因的5’调节区和P-450C18基因的编码区，基因产物能够催化醛固酮合成所需的末端甲基氧化反应，利用皮质醇作为C-18氧化的底物，形成皮质醇-醛固酮杂合性(如18-羟皮质醇)，病人有低肾素性高血压和杂合性激素分泌增加，试验异常。血管紧张素Ⅱ无反应性醛固酮瘤病人尿液C18-甲基氧合代谢物水平也升高，但是没有发现相似的基因突变。1991年Gordon等报告了Ⅱ型家族性醛固酮增多症，醛固酮分泌不被糖皮质激素抑制，在临床、生化和形态学上难以与非家族性醛固酮瘤区别，联锁研究没有发现CYP11B2、AT1和MENl基因分离，可能与染色体7p22内的基因异常有关。
    1981年，Hiramatsu等提出用PAC/PRA筛选PA，比PAC或PRA的敏感度高，能够发现更多的血钾正常的PA。血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利被用于显示自主性的醛固酮分泌，与原发性高血压相比PA病人的PAC不受其抑制。过去如果病人没有自发性低钾血症，医生不会考虑原发性醛固酮增多症，而且需要停用降压药两周进行相关的检查，这样高血压人群中筛选出来的PA病人占0.05%-2%;现在认识到大多数PA病人没有低钾血症，病人可以在服用安体舒通以外的降压药物的同时进行PAC/PRA检查筛选PA，然后用醛固酮抑制试验确诊，卡托普利可能使PAC/PRA检查的敏感度提高，几乎每个大陆的报告都显示PA的发病率升高，占所有高血压病人的5%-13%，在难治性高血压中可达20%。醛固酮瘤所占的比例也发生了变化，1957-1985年，Mayo医院有248个病人被诊断为PA, 98%有低钾血症，醛固酮瘤占68%,1999年有120个病人被诊断为PA,37%有低钾血症，醛固酮瘤只占28%。
    20世纪80年代初MRI应用于临床。1984年，Schultz等报告了在肾上腺疾病中的应用经验，认为MRI显示正常肾上腺和病变的准确率与CT相比没有差别，不能显示钙化，但是能够更好地显示病变与血管结构的关系。MRI的密度对比好，CT的空间分辨率高，一项研究显示对于醛固酮瘤MRI的敏感度是70%，特异性为100%，准确率为85%。一般将增强CT作为首选定位诊断方法，能够发现直径在5-10mm的醛固酮瘤，但是结果可能是有误导性，大结节的IHA可能被误认为是醛固酮瘤，2%-8%的正常人有无功能的良性肾上腺腺瘤，大约1%或者更多的体部CT扫描可以发现小的无功能性肾上腺腺瘤，因此CT检查应该在生化检查确定PA的诊断后进行。不同研究的结果相差很大，有报告CT扫描对313例手术证实的醛固酮瘤的诊断准确率为73%，而Gordon报告薄层CT扫描在111个手术证实的醛固酮瘤中只发现了59个，占53%,CT扫描可以发现80%以上直径大于lcm的醛固酮瘤和不到1/4的直径在lcm以下的醛固酮瘤，其中10个病人的CT扫描结果有误导性，显示对侧而不是患侧肾上腺有一个肿块。Gordon认为肾上腺静脉采血的方法是比较好的方法，是醛固酮瘤手术的前提，一些医院对PA病人都进行肾上腺静脉采血，47个报告显示384个病人的右侧肾上腺静脉的插管成功率为74%，有经验的医院可以达到90%-93%。肾上腺，131I-19-碘胆固醇核素扫描有助于鉴别醛固酮瘤和IHA，准确率为72%，事先给予地塞米松并且使用新示踪剂131I-6β-iodomethyl-norcholesterol和75Se-6β-selenomethyl-norcholesterol提高了核素扫描的敏感度和特异性，一般只用于其它诊断方法不能确诊的病人。
    安体舒通对醛固酮受体的作用不是选择性的，还能够拮抗孕激素和雄激素受体;Eplerenone是一个新的竞争性和选择性醛固酮受体拮抗剂，与安体舒通相比，Eplerenone与安体舒通相比仅有0.1%的雄激素受体亲合性和不到1%的孕激素受体亲合性，已经证实了Eplerenone对轻度和中度高血压的有效性，耐受性良好，副作用发生率与安慰剂相似，但是目前还没有用于治疗PA的研究报告。
    1992年初，日本的新乡大学的乡秀人、东京大学的柬原英二和加拿大蒙特利尔的Gagner等开始开展腹腔镜肾上腺切除术，目前在世界上很多临床中心腹腔镜单侧肾上腺切除术已经成为手术治疗醛固酮瘤和单侧肾上腺增生的金标准。与开放性手术相比，腹腔镜肾上腺切除术的优点是需要输血和术后止痛的病人少、术后病人能够早期活动和进食。腹腔镜外科技术不断改进，手术时间不断缩短，并发症的发生率持续下降，对肾上腺肿瘤的治愈率接近100%。
    随着诊断学的发展，被发现患有PA的高血压病人逐渐增多，目前占5%-13%，在一定程度上证实了1940年Conn的推断，不久可能克隆出新的PA的致病基因，由于新的治疗药物的出现和手术方法的进步，越来越多的PA病人可能被治愈，病人的预后将不断改善。