胆红素的临床评价

    胆红素作为体内的代谢产物，传统观念一直认为它是对机体有损伤的一种有害代谢物。近一世纪来，临床一直把血中胆红素含量作为肝、胆、胰疾病的诊断指标。但随着近年来人们对血红素氧合酶(HO)/一氧化碳(CO)-胆红素系统的不断深入研究，发现传统观念对胆红素的认识不够完全。胆红素不只是体内的代谢产物，在一定的浓度下，它还是一种内源性强抗氧化剂，具有抗氧化、抗脂质过氧化、保护细胞免受伤害以增强维生素C和E的抗氧化能力等作用。因此，现就胆红素对心、脑、肝和血管的保护作用进行综述。

　　1  胆红素的来源

　　人体内全部胆红素是由血红素降解产生。体内80%～90%的血红素来自血红蛋白，10%～20%的胆红素来源于肌红蛋白、环氧化酶等其他含血红素的蛋白，人体细胞浆中的血红素被HO降解为胆绿素、CO和铁，胆绿素在胆绿素酶的作用下很快转化为胆红素［1］。HO是血红素分解代谢的起始与限速酶，因此，人体内胆红素的水平是由HO所调控。HO是哺乳动物组织细胞微粒体的一种蛋白酶，它有3种异构体，HO-1、HO-2、HO-3，HO-1为诱导型，HO-2与HO-3为非诱导型。HO-1主要分布于肝、脾、网状内皮系统和血管壁细胞中。许多刺激因素：如重金属、血红素、炎性细胞因子、发热、缺氧、氧化修饰的低密度脂蛋白(LDL)等均可诱导HO-1表达增高［2］。因此与HO-2、HO-3相比HO-1在应激状态下对胆红素的生成影响大。

　　2  胆红素的去路

　　在网状内皮系统中生成的胆红素是亲脂性的，能自由透过细胞膜进入血液，在血中，它主要与血浆蛋白结合为胆红素，是胆红素在血中的运输形式，也有少量胆红素与α1球蛋白结合。血中胆红素与蛋白质结合因分子量增大，故不能通过肾小球随尿排出。另外，胆红素在肝脏内的转化主要表现在：(1)肝细胞对胆红素有摄取；(2)肝细胞对胆红素有转化作用；(3)肝脏对胆红素有排泄作用。再次胆红素在肠中进行肠-肝循环、进一步转化，如此完成了胆红素的分解代谢［３］。

　　3  对胆红素的传统认识

　　传统观念认为，胆红素是人体内的一种有害物质。胆红素在体内以游离与结合两种形式存在，血液中胆红素结合蛋白对体内胆红素的浓度起着调节作用，在生理情况下，胆红素被葡萄糖醛酸还原为粪胆原和尿胆原，前者随粪便排出，后者随尿排出。当血液中的总胆红素浓度大于23.5μmol/L时常作为肝胆疾病诊断的指标；当血液中的总胆红素含量超过51.0μmol/L时临床上出现黄疸。胆红素含量过度增高确实能对人体造成伤害，轻者如黄疸病人的烦扰性瘙痒，重者可致新生儿患核黄疸症，对新生儿大脑造成不可逆性损伤。有文献报道50%以上的溶血性病人患有肝硬化，其发病机制虽然尚不十分清楚，但可能与胆红素含量增高有关。由于胆红素含量过度增高的确能对人体造成伤害，因此，传统观念一致认为胆红素是人体内的一种有害物质，其浓度越低越好。

　　4  胆红素的现代观点

　　4.1  胆红素在血管壁内的抗氧化作用  近来的研究表明，HO/CO-胆红素系统在动脉粥样硬化的发病过程中具有重要的保护作用。胆红素本身还能抑能人体纤维细胞内蛋白激酶C的活动，而血管壁细胞内致动脉粥样硬化因子的许多效应是通过活化蛋白激酶C介导的。因此，胆红素除本身的抗氧化作用外，还能通过抑制蛋白激酶C发挥细胞保护作用。已有越来越多的临床证据表明，血清中胆红素浓度减低是诱发冠心病的参与因素。

　　4.2  胆红素对心脏的保护作用  HO及其代谢产物、胆素对心脏的保护作用近年已引起人们的重视。有研究表明，HO-1在心脏应激时能够被诱导表达，HO的衍生物胆红素对减少心肌细胞脂质过氧化，减轻缺血/再灌注对心肌造成的损伤，防止心室肥厚等方面具有重要的病理生理意义。

　　4.3  胆红素对大脑的保护作用  大脑神经元内含有丰富的HO-2，HO-2降解血红蛋白生成的胆红素对脑神经具有重要的保护作用。在神经系统内，HO-2是调控胆红素生成的主要酶，它比HO-1的作用更为重要。

　　4.4  胆红素对肝脏的保护作用  虽然胆红素是诊断肝脏疾病的指标之一，但是在一定浓度范围内胆红素确实对肝脏具有保护作用。Yamaguchi等［４］为了研究胆红素在肝脏缺血再灌注时的抗氧化作用，他们将小鼠肝脏门静脉和肝脏动脉闭塞，然后再灌注。灌注4h，肝脏中HO-1 mRNA的水平达到最高峰，HO的活性也开始增高，并能持续2h，尿中的胆红素含量也达到最大值。Ossloa和Tomaro［５］的研究也证实了胆红素的肝脏中具有抗氧化应激、抗脂质过氧化作用。他们用UVA照射小鼠，然后测定小鼠肝脏中的脂质氧化物、抗氧化酶和HO-1活性。结果显示，照射后3h脂质过氧化物和过氧化氢的浓度达到最高值，抗氧化酶水平明显下降，6h后HO-1明显被诱导，12h后达峰值。然而在照射前2h给小鼠饲喂胆红素则能明显抑制脂质过氧化物的增高，阻止抗氧化酶的降低。这些实验结果说明，氧化应激能够诱导胆红素的生物合成，胆红素在肝脏内具有抗氧化和抗脂质过氧的作用。

　　综上所述，传统观念对胆红素的认识不够确切。虽然胆红素含量过高对人体造成伤害，但适量的胆红素在心、脑、肝脏和血管等多种组织与器官具有保护作用，它是一种强抗氧化剂，能够保护LDL不被氧化、抵抗氧自由基损伤和发挥细胞保护作用，它在体内具有重要的生理与病理生理意义。由于胆红素在体内具有伤害与保护的双重作用，因此，胆红素在体内浓度的高低至关重要，如何调控体内胆红素浓度，使其能在应激状态时充分发挥抗氧化作用，又不至于对人体构成伤害，还有待于进一步研究。