慢性非细菌性前列腺炎的病因

  　　前列腺炎是青壮年男性的常见多发病,在泌尿外科就诊病人中占很大的比例。它是一种由于前列腺受到微生物等病原体感染,或某些非感染因素刺激而产生的患者前列腺区、会阴、下腹、阴囊、腰骶等处的不适或疼痛。根据Dorch分类方法, 可将前列腺炎分为急性细菌性前列腺炎(ABP)，慢性细菌性前列腺炎(CBP)，慢性非细菌性前列腺炎(CABP)和前列腺痛(PD)。这种分类法在临床和科研中沿用了 20 多年，是一种基于细菌病原学的分类方法。其对感染相关的前列腺炎的诊疗有一定的指导作用，但对于慢性非细菌性前列腺炎和前列腺痛的提法太笼统,且没有包括临床上常见的无症状的前列腺炎。为了弥补上述分类的不足，95年美国国家健康研究院提出新的前列腺炎分类方法。该方法以前列腺炎病因学为基础，对前列腺炎的科研和临床更有指导意义。在1998年获国际前列腺炎协作组(IPCN)认可并推广。其将前列腺炎分为4 类：Ⅰ类为急性细菌性前列腺炎(ABP)，有急性前列腺感染性炎症;Ⅱ类为慢性细菌性前列腺炎(CBP)，特征为反复发作的前列腺感染;Ⅲ类为慢性 非 细 菌 性 前 列 腺 炎 或 慢 性 盆 底 疼 痛 综 合 征(CPPS)，其特征为没有明显的前列腺感染但有盆区疼痛和不适及各种排尿和性功能异常。根据患者前列腺按摩液(EPS)，按摩后尿液(VB3)及中的白细胞的有无又分为ⅢA炎性盆底综合征和ⅢB非炎性盆底综合征;Ⅳ类为无症状炎症性前列腺炎(AIP)， EPS或活检时有炎症证据。这种分类法得到一些学者的认可，但有学者认为因为CPPS和AIP的病因尚不十分清楚，其分类方法有待于进一步完善。

　　急慢性细菌性前列腺炎的病因比较清楚，主要由细菌感染引起。关于慢性非细菌性前列腺炎和无症状性炎症性前列腺炎的病因目前研究较多，但尚无定论。下面就慢性非细菌性前列腺炎的病因研究进展作一综述。

　　一、微生物感染

　　(一)沙眼衣原体(chlamydia　trachomatis,　CT)

　　沙眼衣原体是革兰氏阴性菌，具有独特的发育周期, 用普通细菌的培养基难以生长。因此对患者的前列腺液和及尿液培养很难找到该菌。Poletti等对30例慢性非细菌性前列腺炎患者(尿道分泌物衣原体培养阳性)作经直肠穿刺前列腺组织衣原体培养， 10 例(33%)从前列腺组织细胞中培养出衣原体。因此考虑衣原体可能是慢性非细菌性前列腺炎的致病原，但仍然需要进一步的研究证实。但是，也有学者否认衣原体是慢性非细菌性前列腺炎的病原。Berger等对34例慢性非细菌性前列腺炎患者及对照组50例进行尿道拭子和前列腺按摩液衣原体培养,结果无一例分离出衣原体。同样，Doble 等研究了50 例慢性非细菌性前列腺炎患者，用免疫荧光技术在尿液中检测到衣原体1 例(2%)，在前列腺组织中无衣原体检出，而且对前列腺组织的培养亦未见衣原体生长，因此认为不能将衣原体作为慢性非细菌性前列腺炎的直接病原。随着分子生物学的发展，有人开始应用分子生物学技术研究衣原体在慢性非细菌性前列腺炎发病中的作用。Abdelatif等用原位杂交技术发现23例慢性非细菌性前列腺炎患者中的 7 例(30.4%)可在前列腺组织中找到衣原体DNA，并认为衣原体系该病病原。 Mutlu等对照研究了55例慢性非细菌性前列腺炎患者和33例普通患者的尿液及前列腺按摩液,发现衣原体抗原的阳性率分别为25.4%(14/55)和6%(2/33)，差别有统计学意义(P=0.0268)。对衣原体抗原阳性的慢性非细菌性前列腺炎患者进行抗衣原体治疗，10d后临床治愈率达80%。根据这些研究结论, 我们可以认为衣原体在慢性非细菌性前列腺炎中起了一定的作用, 但可能不是其致病的唯一因素。

　　(二)解脲支原体(Ureaplasma　urealyticum,　UU)

　　解脲支原体又称T-支原体，首先是从非淋菌性尿道炎患者中的尿道分泌物中分离获得。它是人类尿生殖道最常见的寄生菌之一，在特定的环境下可以成为致病菌。与衣原体一样，其在慢性非细菌性前列腺炎中的作用存有争议。蒋云仙等对785例慢性前列腺炎的患者进行研究。通过液体培养基进行解脲支原体的培养, 第一阶段在574 例患者中有436例培养阳性(76.0%)，第二阶段在211 例患者中有96人培养阳性(45.5%)，而在研究对照组均为阴性。其研究指出，解脲支原体可能是慢性非细菌性前列腺炎的病因之一。余平等的研究中，慢性非细菌性前列腺炎患者前列腺液中的衣原体和解脲支原体的阳性率分别为 28.4% 和33.0%。

　　(三)厌氧菌和病毒

　　Szoke等[11]对50例慢性前列腺炎患者尿道分泌物和前列腺按摩液进行厌氧培养，发现24例存在厌氧菌，并且这24 例患者均对抗生素治疗敏感。可见厌氧菌感染并不少见，其可能是慢性非细菌性前列腺炎的致病原之一。Doble等于1991年从前列腺痛的患者的前列腺液中分离出单纯疱疹病毒(HSV-1,2)。 Benson 等发现巨细胞病毒(HPV)与前列腺炎相关。但最近Markku等研究认为CPPS与HSV和HPV 没有相关性。

　　(四)未知细菌感染

　　在临床上，有40%的慢性非细菌性前列腺炎患者行抗生素治疗能治愈或部分缓解症状。因此，有人认为该病可能是一种未被认知的病原菌感染所致。 1996年,Krieger等用PCR法检测了CPPS病人的前列腺活检组织,其中25%患者四环素耐药基因tetM-tetO- tetS 阳性，77% 的患者细菌 16SrRNA 基因阳性，30 例四环素耐药基因阳性患者中有29 例16SrRNA基因阳性。因为16SrRNA在各种细菌中有很高的同源性，这提示患病前列腺组织内可能存有常规培养不能发现的细菌。但是否正常人前列腺组织内也有这种基因表达呢?Hochreiter等用病理和PCR研究了18位器官体内获得的28块正常前列腺标本，7例前列腺癌患者获得的14块前列腺标本和2例前列腺增生患者获得的6块标本，结果发现健康人前列腺中存有细菌的可能性极小，前列腺癌和前列腺增生标本中16SrRNA阳性与组织炎症有强相关性。周立权等通过用PCR检测CPPS 患者的前列腺液16SrRNA基因，发现78% (46/59)的 CPPS 病人EPS 细菌信号阳性。通过抗生素治疗，细菌信号阳性患者症状严重积分指数(SSI)明显改善(改善 50% 以上)达 74%，而细菌信号阴性患者无一例有改善。作者认为部分CPPS 与细菌感染有关，前列腺16SrRNA基因检测的结果对选择抗生素治疗有指导意义。但也有作者持不同的观点。Keay 等对9例前列腺癌患者作经会阴前列腺穿刺活组织，通过PCR方法检查16SrRNA,其阳性检出率为61%，相当于慢性前列腺炎患者的77%，而且系列有95% 相同，因此认为16SrRNA并不是仅出现在慢性前列腺炎患者。另外，应用生物学方法测定细菌DNA,不仅能发现有生命力的细菌,也能发现已经死亡的细菌。Riley等对59例CPPS患者行前列腺活检标本行细菌mRNA测定，发现16 例E.Coli tufA 基因阳性，47 例E.Coli tufA基因阴性;14 例16SrDNA阳性者中，3 例tufA也呈阳性，提示有活力细菌存在， 11 例tufA基因阴性;提示测定细菌mRNA是发现细菌有无活力的有效方法。

　　二、自身免疫

　　近年来认为，慢性非细菌性前列腺炎与自身免疫密切相关。Keetch等[20]通过制造小鼠慢性非细菌性前列腺炎动物模型，然后用继承转移技术(adoptive transfer technique)将分离出的小鼠脾细胞在试管内用刀豆球蛋白A(conA)刺激48h，将其注射入同系小鼠的腹腔内，对照组用Freud完全佐剂处理。14d 后发现全部受试小鼠前列腺出现和供鼠一样的炎症变化，全部对照组都为阴性。因此作者认为细胞免疫在慢性前列腺炎的发病中起了作用。Seethalakshmi等[21]的实验得到相同的结果，而且组织胺释放肽的含量非常高。他们的结论是这种免疫应答与CD3+T淋巴细胞有关。1997 年，Alexander等研究发现慢性非细菌性前列腺炎患者外周血液中T淋巴细胞对正常前列腺蛋白的反应增强(3/10比0/15)，因此认为自身免疫可能是慢性非细菌性前列腺炎的潜在病因。John等[23]在对 ⅢB型CPPS患者的血液、和前列腺组织的免疫学研究中，发现血清和中白细胞介素、补体和免疫球蛋白的浓度均升高，而且在前列腺活检组织中发现腺泡内T淋巴细胞浸润和相关炎症反应。这说明CPPS 中有免疫反应的存在。研究者还进一步发现，CPPS 患者对精浆抗原有免疫记忆。Baststone等[24]对20 例慢性前列腺炎患者和20例对照者的不同稀释度精浆和周围血液单个核细胞进行增殖反应，以培养第6天稀释 1/50的同种和自体精浆刺激指数9为标准，CPPS和对照组对精浆的增殖反应分别是65%(13/20)和15% (3/20)(P=0.003)。Shoskes 等[25]对CPPS 患者细胞因子多态性的研究中，用反向系列特异寡聚糖肽探针来测定 TNF-α308，TGF-β25，TGF-β10，IL- 10 1082，IL6 174在36例CPPS患者和252例对照者血中的表达频率。结果发现，TNF- α308, TGF- β25 和IL-6 174频率两组无差别，但CPPS和对照组对低分泌 IL-10 基因型的表达为 30.6% 和12.1%(P=0. 007)，组间比较发现Ⅲ A 型主要表达低分泌 TNF- α基因型。应用生物黄体酮治疗无效者，表现型为低分泌TGF- α和高分泌 IL-10。Shoskes等认为，自身免疫是CPPS的可能机制，并且对区分CPPS的2种亚型有一定意义。除了细胞免疫以外，体液免疫在 CPPS的发病中也起重要作用。范治璐等[26]研究33例 CPPS患者和16例健康男性的血清和EPS液免疫抑制因子(IAP)的含量，结果发现病例组 EPS 中IAP 含量明显较血清低，健康组无变化。对13 例IAP 明显减少的患者行免疫抑制剂治疗，症状很快缓解。因为IAP主要由肝细胞及巨噬细胞产生，参与体液免疫反应的全部过程，起到调节体液免疫反应平衡的作用，所以范等认为CPPS的病因可能与体液免疫反应增强有关。

　　三、物理和化学因素

　　研究者早就发现，前列腺炎与长距离骑车或久坐，会受到外力打击，频繁或，局部不保暖等物理因素有关，因此推断这些原因造成的前列腺的慢性长期充血可致 CPPS 发病。Zermann 等研究发现88%的前列腺炎患者盆底肌肉的病理性触痛与盆底肌肉不能进行适当的收缩和舒张有关，尿动力学检查显示盆底功能异常。因此他们认为，盆底肌肉的功能性损伤导致了患者的慢性疼痛。另外，有人认为CPPS 与尿液反流至前列腺有关。Kirby将含炭成分的液体注入人的膀胱并嘱病人排尿，2h后手术切除前列腺，结果在腺体中发现了炭粉成分;同样在CPPS患者膀胱中注入相同液体，排尿后取EPS，结果在EPS 中发现了炭粉成分。因而证实了前列腺中存有尿液反流。邓春华等用核素尿路动态显像检查慢性前列腺炎患者的前列腺内尿液反流情况, 发现其明显高于对照组，说明慢性前列腺炎患者的确存在尿液反流。Persson后来报道在CPPS 患者的EPS中尿酸及肌苷等尿液成分的水平上升，并与疼痛等症状有关。采用别嘌呤醇治疗后能明显降低尿及EPS中的尿酸和黄嘌呤水平，并能缓解CPPS症状。于德新等的研究。也认为CPPS患者EPS中的尿酸与肌苷值及前列腺症状评分呈正相关(P<0.01)，而且证实EPS中的尿酸主要源于尿液反流,可能是化学性致痛因子。所以，尿液反流引起的化学性炎症可能是 CPPS 的病因之一。

　　四、神经生长因子、氧化应激和锌的作用

　　Miller 等研究了神经生长因子(nerve growth factor, NGF)与CPPS的关系。他们对照研究了31 例 CPPS患者和14名健康者的NGF与IL-10,IL-8,IL-2,INF- γ的表达关系，并将结果与患者的疼痛程度作比较。结果显示 NGF 与CPPS 的疼痛严重程度(P <0.01)和IL-10 水平(P <0.04)直接相关，证实NGF 在 CPPS 的发病中起一定的作用。Pasqualotto 等发现 CPPS患者的氧化应激(oxidativestress)作用明显增强，表现为低下的抗氧化总能力和过度产生活性氧。 Shahed 等发现CPPS患者EPS内也存有氧化应激作用增强。他还发现，氧化应激能上调COX-2 的水平从而增加 PGE2，还能降低β - 内啡肽(END)。 PGE2在有症状组比对照组要高4~6倍。经抗氧化剂治疗后，END水平明显升高而PGE2降低。这些研究提示，氧化应激可能参与CPPS的发病机制。这为我们的临床治疗提供了一定的参考作用。研究人员发现，慢性前列腺炎患者EPS中的锌浓度较健康人降低，用锌制剂治疗可提高锌的浓度，并对患者症状有所缓解。但因为CPPS患者的EPS中所有阳离子的浓度都降低，故目前尚不能确定是锌浓度降低致CPPS 还是CPPS引起的锌浓度降低。

　　五、基因致病

　　Riley和Krieger研究了120例CPPS患者和300 例献血员的Xq11-13上临近磷酸甘油酸激酶基因处的高度多态性的短串联重复片段(short tandem repeat, STR)，测定了9 个不同等位基因。 结果发现整个等位基因的分布在两组有差异(P=0.0231)，其中9.5 和15 明显不同，等位基因10 在两组有显著差异。在 CPPS组9.5和10等位基因更常见而15比对照组少见。他们认为这些结果提示在Xq11-13上可能含一个或多个遗传位点使易患CPPS。但他们同时认为需要进一步作家族调查，更大的试验人群和其他的对照人群的研究才能确定。 Dimitrakov 等[37]研究了NOD2基因(位于16q12染色体)在30例家族CPPS患者中情况，发现NOD2与CPPS的发病可能有关联。虽然这方面的研究尚较少，但根据基因在许多疾病中的重要作用推断，慢性前列腺炎的发病也应与基因密切相关。

　　六、其他疾病状况所致

　　Pavone等提出部分无明确病因的慢性前列腺炎与盆腔的静脉性疾病有关，如精索静脉曲张在CPPS患者中的发生率为14.69%，而健康对照组为5.08%。但该观点尚缺乏直接的证据。另外，有意思的是，最近有学者提出CPPS与很多疾病有关。在Pontari等的一项研究中，他们研究了463例CPPS患者和121例相应的健康对照者,发现CPPS与社会经济状况和性因素无关，而与患有的心血管疾病、胃肠道疾病、泌尿生殖疾病、神经性和感染性疾病等有关。作者认为对这些疾病作进一步调查可能为弄清CPPS的病因提供帮助。

　　总之，慢性前列腺炎特别是“非细菌性”前列腺炎病因比较复杂，目前其发病机制尚不清楚，有可能是多因素致病。只有弄清楚真正病因，才能够对其准确进行分类，并在临床诊断及治疗上作到有的放矢。