适量补充钙和维生素D是防治骨质疏松的基础措施

　　众所周知,钙是人体内最丰富的矿物质,且99%的钙储存在骨骼和牙齿中,从而造就了这两部分全身最坚硬的组织。严重缺钙所致的动物与人类骨质疏松模型已是不可质疑的科学事实。临床研究的荟萃分析报告,补充钙剂和维生素D能使椎骨骨折的发生危险降低37%。因此,保证适量的钙和维生素D摄入无疑是维持骨骼健康的基础。时至今日,世界各国的卫生机构和学术组织都将适当补充钙剂作为防治骨质疏松的基础措施。

　　2006年2月16日出版的《新英格兰医学杂志(NEJM)》刊登了美国Jackson等的 “补充钙和维生素D与骨折危险”一文。该研究为美国妇女健康倡议项目(Women’s Health Initiative, WHI)的一部分,以下将Jackson的文章简称为WHI研究。该文报告的研究结果是:健康的绝经后妇女补充钙和维生素D,可使髋部骨密度少量增加(有统计学显著意义),但未能显著减少髋部骨折的发生。结果并非出乎意料,却引发了不少误解。加之有些媒体片面报道,在民众中造成了不小困惑。难道补钙真的没用了吗?以前补的钙都白费了吗?防治骨质疏松是否还应当补钙吗?解除疑问、排除困惑的最有力武器是科学事实与循证医学。本着尊重科学、尊重事实的原则,笔者仔细阅读了Jackson等的全文,对这项研究设计和实施(研究对象,入选标准,给药合理性,研究结果和统计学方法)进行了评价与分析,并结合我国人群的实际情况及国际权威学术机构的共识意见,阐明有关补钙和骨健康的观点。

    “补充钙和维生素D与骨折危险”研究简介

　　本项研究作为美国WHI研究的一部分,观察绝经后妇女补充钙和维生素D对骨密度和髋骨骨折发生风险的影响。1995-2000年期间,研究入选了36282例50岁到79岁绝经后妇女。 研究对象来自WHI研究中的“膳食改善研究(DMT)”和/或“激素治疗研究(HTT) ”2个分支 。研究对象被随机分组后接受双盲、安慰剂对照试验,每天接受含400 IU维生素D及1000 mg元素钙的口服制剂或安慰剂。平均随访研究时间为7年。结果显示,补充钙与维生素D妇女的髋部骨密度比安慰剂组妇女增加了1.06%(P<0.01)。意向分析显示,补充钙与维生素D没有明显减少绝经后妇女的骨折发生风险,补充钙和维生素D组与安慰剂组比较,发生髋部骨折的相对危险为0.88(95%可信区间为0.72~1.08), 椎骨骨折相对危险为0.90(95%可信区间为0.74~1.10),所有骨折的相对危险为0.96(95%可信区间为0.91~1.02)。去除不能坚持研究用药方案妇女后的数据分析显示,补充钙和维生素D组与安慰剂组相比的髋骨骨折危险降至0.71(95%可信区间为0.52~0.97),该结果显示有统计学意义。 

　　WHI的研究结果并非出乎意料

　　曾几何时,社会上刮起了关于补钙的商业炒作风波,一些人误认为防治骨质疏松症和骨折,只要补钙就全解决了。但冷静的学术界专家一直坚持以循证医学对补钙的功效给予客观的定位。许多随机的临床试验和观察性研究的数据表明:补充钙和/或维生素D能减少绝经后妇女骨丢失和发生跌到的危险,但补充钙剂能否降低骨折的风险一直不能肯定,这与不同研究中选择的研究人群不同以及方法学的局限性有关。2002年Shea等关于钙补充剂预防绝经后妇女骨质疏松和骨折的荟萃分析表明,补钙对椎骨骨折的发生率有下降的趋势,但没有达到统计学意义(相对危险为0.77,95%可信区间为0.54~1.09,P=0.14)。补充钙和维生素D能使椎骨骨折的发生危险降低37%,有统计学意义,但缺乏减少髋部骨折风险的有力证据。基于此种情况,许多国家的骨质疏松症诊治指南都把给摄钙不足人群补充钙剂和维生素D作为防治骨质疏松症的“基础措施”。何谓“基础”?说明其重要,不可缺少;但不等于全部,也不等于唯一。若能正确理解对补钙意义做如此客观定位的内涵,就不会对WHI的研究结果大惊小怪了。其实,WHI研究中关于骨折和骨密度的大部分结果与以往的研究证据并不矛盾:

　　(1) 改善骨密度: WHI研究中的绝经后妇女补充钙和维生素D能明显改善髋骨骨密度,高于安慰剂组1.06%(P<0.01)。

　　(2) 依从性好的妇女骨折危险减少: WHI研究中对遵守研究方案较好(按照研究方案规定的剂量,至少服用80%钙和维生素D补充剂或安慰剂的妇女) 的亚组资料分析显示: 补充钙和维生素D组比安慰剂组的髋骨骨折危险率降低了29%(相对危险为0.71, 95%可信区间为0.52~0.97);补充钙和维生素D组的临床椎骨骨折危险下降了11%(相对危险为0.89, 95%可信区间为0.67~1.19)。这有力证明了补钙是有效的。

　　(3) 60岁以上妇女补充钙和维生素D后骨折危险减少: WHI研究中, 60~69岁补充钙和维生素D组妇女的髋骨骨折危险比安慰剂组减少了26%;70~79岁减少了18%。

    WHI研究局限性使研究结果缺乏可靠性和科学性

　　WHI是一项大样本的随机、双盲、安慰剂对照的临床试验(RCT),属于高级别的临床证据。但循证医学告诉我们,并非所有的RCT都是好证据。证据质量不取决于研究形式的本身,而是要评估其所提供的研究证据是否具可靠性和科学性。WHI研究在设计和实施方面存在致命局限性,因而也严重影响了研究结果的可靠性和科学性。

　　研究设计不符合“临床研究规范(GCP)”的原则

　　根据GCP的一般原则,入选的研究对象不能同时参加正在实施的其他研究,尤其是正在服用有相互影响药物的临床研究。在研究开始前的特定期间内以及/或研究期间服用了影响临床研究结果的药物应当永远是被排除或剔除的标准。而这项研究的研究对象来自美国妇女健康倡议项目中“膳食改善研究(DMT)”和/或“激素治疗研究(HTT)”。在Jackson等实施研究时,半数以上的研究对象仍然继续接受激素补充疗法,还有另外1/6研究对象曾经接受过激素补充治疗。该研究还允许研究对象在试验过程中继续服用骨质疏松症的治疗药物(366例服用二膦酸盐, 33例服用降钙素和1例使用选择性雌激素受体调节剂),甚至安慰剂组中有29.3%的妇女在研究期间也额外补充钙≥500 mg。这种允许安慰剂组自由服用与研究结果有关的活物的做法在评价药物疗效的临床试验中是极其罕见的,是GCP的一般原则所不允许的。

　　众所周知,激素补充疗法、二膦酸盐、降钙素和选择性雌激素受体调节剂等均为相当有效的抗骨质疏松治疗药物,国内外很多临床研究证明:这些治疗药物能显著降低髋骨、椎骨和其他部位的骨质疏松性骨折的危险性。WHI研究中将这些活性治疗药物混在一起,怎能客观和准确地观察出钙剂和维生素D的真实效果呢?真正的效果显然是被消弱了,甚至淹没了。
 
　　选择了不适当的研究人群

　　既然钙和维生素D是作为补充治疗的,那么应当将其补给那些钙和维生素D缺乏或摄入不足的人群。既往的研究表明,低钙摄入人群补充钙剂明显比高钙摄入人群补充钙剂的效果更好。对于本研究中的研究对象,钙和维生素D的基线摄入量太高:钙基线摄入量在补充剂组为1148±654 mg/d,安慰剂组为1154±658 mg/d,每日钙摄入量≥1200 mg的人在补充剂组和安慰剂组分别占38.5%和39.2%;维生素D基线摄入量在补充剂组和安慰剂组分别为365±265 IU/d和368±266 IU/d,每日维生素D摄入量≥600 IU的人,在补充剂组和安慰剂组各占18.9%和18.6%。