反应性关节炎

反应性关节炎（reactive arthritis，RA）是1969年由Ahvonen提出的概念。1981年，美国风湿病学会提出的反应性关节炎的定义是伴随尿道炎、宫颈炎之后、持续1个月以上的关节炎。以后发现肠道感染后也会发生反应性关节炎。近20余年来又发现，绝大多数微生物感染后均可引起反应性关节炎，广义的反应性关节炎范围宽广，是常见的关节炎之一。鉴于本病较多与瑞特综合征、强直性脊柱炎之间有一些重叠的表现，故也有学者将反应性关节炎列入血清阴性脊柱关节病范畴。

对反应性关节炎的新认识

1、概念

根据Ahvonen的建议，反应性关节炎的定义是继身体其他部位发生微生物感染后，引起远处关节的一种无菌性关节炎。

2、流行病学

早期反应性关节炎的报道多数来自欧洲，我国近年来也不断有这种疾病发现，但我国尚缺乏确切的流行病学调查资料。

肠道或泌尿生殖系感染的患者反应性关节炎总的发病率为1%～3%。志贺菌肠道感染后反应性关节炎的发病率约为3.6%，但如为HLA-B27阳性者关节炎的发病率可高达20％。沙门菌、螺杆菌及耶尔森菌肠道感染后反应性关节炎的发病率达15%～19%。肠道来源的反应性关节炎男女受累机会相同，其患病率取决于肠道感染的频率，并随不良卫生条件及战争状况而增加。泌尿生殖系感染后的反应性关节炎主要发生在男性，男女比例为9:1，并认为是多由性获得感染所致。

3、病因

绝大多数微生物感染后，均可引起反应性关节炎，但目前研究较多的主要有以下两类：

（1）非淋病性尿道炎后发病型：主要为沙眼衣原体和解脲支原体，约10%～20%可由其他微生物引起；

（2）细菌性腹泻后发病型：主要为沙门菌、志贺菌、耶尔森菌、弯曲菌、弧菌。

4、发病机制

反应性关节炎是由某些微生物引起的非关节部位（如肠道或泌尿生殖系）的感染所诱发，这些部位的微生物感染是如何激发关节炎的机制尚不完全清楚，可能与下列因素有关：

（1）关节内存在微生物或其成分：本病滑膜组织、滑膜液及其沉淀物中可发现致病微生物，如衣原体，及其他菌体成分如DNA或其他抗原成分。

（2）关节中微生物或其成分来源和途径：微生物及其成分可能通过下列途径到达关节：①血液传播：感染因子或其他颗粒可通过血液循环定居于关节。②细胞携带：通过细胞携带到关节，例如衣原体可被白细胞吞噬后携带到关节。

（3）HLA-B27在反应性关节炎中的作用：本病患者HLA-B27阳性较为常见，例如肠源性感染后反应性关节炎病例HLA-B27阳性率可达72%～84%，非淋球菌性尿道炎后反应性关节炎病例HLA-B27阳性者可达54%。HLA-B27主要与骶髂关节炎有关，与其他关节炎关系不密切。

总之，反应性关节炎可能是由外界因子和遗传因子相互作用所致，即病原体感染后，通过血液和细胞途径，活动度低（即培养阴性）的病原体或其菌体成分被运输到关节，病原体和HLA发生交叉反应形成免疫复合物，或HLA-B27抗原编码的基因与真正的疾病易感基因连锁在一起，形成连锁不平衡，导致异常免疫反应，从而引起关节炎症。但原发感染后，大多数患者在感染消失后并无后发病，仅少数患者（1%～20%）随后发生反应性关节炎，造成这种差异的原因未明，可能与体质及细菌菌株的特异性等因素有关。此外，一种感染因素诱发的反应性关节炎完全缓解后，以后仍可由其它的微生物抗原再次激发，引起暴发性复发，甚至导致慢性关节炎。因此，反应性关节炎的发生似乎主要取决于宿主的基因结构和免疫异常，而非病源菌的类型。

5、临床表现

（1）关节表现：以胃肠道及泌尿生殖系感染后反应性关节炎为例，典型临床表现多于感染后2～4周发生，为非对称性外周关节炎，好发于下肢，常为寡关节炎，平均累及4个关节。以膝、踝和跖趾关节最为多见。上肢关节也可受累，髋关节病变不多见，而胸锁、肩和颞颌关节受累更少见。超过1/3的患者仅有下肢关节炎，个别患者单有上肢关节受累。受累关节表现为关节周围肿胀、皮肤发红、温度升高，关节触痛及主动和被动运动时疼痛。骶髂关节或其他脊柱关节受累也是本病的一个特点，总的发生率约占50％，可产生下背痛，骶髂关节处疼痛及其局部压痛。在那些严重的、慢性的及复发的病例中，发生脊柱炎的可能性更大一些，X线证实的骶髂关节炎约占20％，但最终达到强直性脊柱炎临床诊断标准者只有10％左右。后者是反应性关节炎所致，还是与HLA-B27相关的独立发生的强直性脊柱炎尚不确定，笔者更倾向于后者。

除关节炎外，也可有肌腱末端炎，多见跟腱炎、跖底筋膜炎，可引起足跟痛等表现。足趾和手指受累可呈腊肠样趾（指），表现为弥漫性肿胀。

（2）关节外表现：关节外表现可为本病提供重要的诊断线索，如男性尿道炎、女性宫颈炎、结膜炎、虹膜炎、旋涡状龟头炎、肌腱末端炎、皮肤粘膜的损害（如溢脓性皮肤角化病、结节性红斑和口腔溃疡）和主动脉炎等。

（3）根据常见的三种感染途径，反应性关节炎可表现为下列发病类型：

a. 非淋球菌性尿道炎后发病型：此型男性明显多于女性，一般由性感染所致，尿道炎症状可轻可重，有些病例甚至可无尿道炎症状；常在尿道炎后1～3周发生反应性关节炎，此型常因再感染而复发。骶髂关节炎发生率33%。全身症状往往较轻，即便有发热也是低热。

b. 细菌性腹泻后发病型：此型男女比例相等。常在肠炎后1～3周发生反应性关节炎，最初至少有80%可完全康复；但一些沙门菌感染后关节炎也可变成慢性或反复发作，耶尔森菌和志贺菌感染后5～10年，约20%病人可发生骶髂关节炎。

6、实验室检查

（1）常规检查：急性期可见白细胞总数增高，多数病例尿蛋白在1g/d以下。血沉（ESR）可增快及Ｃ-反应蛋白（CRP）升高。血清类风湿因子和抗核抗体阴性，有些病例咽拭子培养常可见链球菌生长，ASO阳性。

（2）关节液培养：为阴性，但其沉淀物或滑膜可检出活动度极低的衣原体或其菌体成分DNA或其抗原；衣原体抗体滴度升高，急性期患者的便或其他排泄物衣原体培养阳性。

（3）HLA-B27检测：HLA-B27常呈阳性。

（4）Ｘ线检查：早期可无异常，在症状出现后数月可见绒毛状骨膜反应，骨皮质糜烂、骨膜炎和新生骨形成；有足跟痛症状者可见跖腱膜和/或跟腱附着点骨糜烂，跟腱、足底部腱膜钙化，这些改变为肌腱端病的表现；非对称性骶髂关节炎，严重者可有关节显著破坏，关节腔狭窄等；脊柱可见非对称性骨化性韧带（韧带骨赘）。

（5）MRI检查：可显示较早期的损害，皮质下骨可见炎症性改变，易发生在小关节和骶髂关节。

7、诊断与鉴别诊断

（1）诊断：反应性关节炎的关节症状和所有的脊椎关节炎病例一样，肌腱末端炎是突出的表现之一，甚至是唯一的表现。炎症病变典型地发生在肌腱附着于骨的部位，而不在滑膜，表现为腊肠指(趾)的症状，与炎症主要局限在滑膜组织的类风湿性关节炎正好相反。其中跟腱炎和跖腱膜炎是反应性关节炎病人的常见症状，其他关节外表现也是有价值的诊断依据。

反应性关节炎的诊断并不困难，近三周内有感染史，有非对称性单关节或少关节炎的典型症状，有时可合并关节外表现，即可诊断为反应性关节炎。但反应性关节炎缺乏特异性的诊断试验，前驱感染是确定诊断的一项依据，间隔通常定为1～7天，最多不超过4周。反应性关节炎通常均有1～3周的潜伏期，前驱感染症状可迅速恢复，但不久即可出现关节的疼痛和关节外的其他症状。典型病例发生在HLA-B27阳性的年轻人，表现为下肢负重大关节的非对称性少关节炎，而在幼儿中罕见。单一关节表现占5%～20%。继生殖系统感染和肠道感染后发病的关节炎的临床特征类似，而且难以区分，一般特征性地起始于尿道炎或腹泻发作后1～3周。值得注意的是，尿道炎的症状也会出现在由肠道感染引发的反应性关节炎中。

所以在青年男性，若出现急性下肢关节痛（如膝关节痛），伴慢性足底和跟腱疼痛，并且髋关节可见压痛，可疑似本病。此时一定要询问有无尿道炎和腹泻的既往史，但尿道炎有时可无症状。如无明显感染证据，无胃肠道症状，但存在骶髂关节炎，也可能提示存在反应性关节炎。由于是HLA-B27相关疾病，所以家族史也同样重要。

近年来认为，反应性关节炎和赖特综合症似有等同或通用之势，但后者更具有典型的关节炎、结膜炎、尿道炎三联征。而反应性关节炎的诊断不需要赖特综合征所具有的关节外特征（结膜炎、虹膜炎、皮疹、非感染性尿道炎、心脏和神经病变）、HLA-B27阳性或典型的脊柱关节病特征（炎症性腰痛、臀部痛以及跟腱炎、虹膜炎），但是这些如果出现，应做记录。

第三届国际反应性关节炎专题学术会议提出的诊断标准有如下条件：

典型的外周关节炎：以下肢多、非对称性少关节炎为突出表现。并附加：

①有前驱感染证据，具体要求：

a. 在发生关节炎前4周内有明确的临床腹泻或尿道炎表现，并应有实验室证据，但不是必备的；

b. 如无明确的临床感染，则须证明既往有感染的实验室证据。

②排除其他已知原因的单关节或少关节炎，如其他脊柱关节病、感染性关节炎、结晶诱发的关节炎、莱姆病及链球菌性反应性关节炎。

（2）鉴别诊断：反应性关节炎主要与其他关节炎相鉴别，如需与细菌性关节炎、银屑病性关节炎、早期风湿性关节炎、强直性脊柱炎和痛风相鉴别。链球菌感染后可发生反应性关节炎，也可发生风湿性关节炎，但风湿热病人抗链球菌溶血素“O”、抗链球菌激酶、抗透明质酸酶和抗核苷酶联合检测阳性率可达95%，而反应性关节炎阴性；风湿热病人HLA-B27阴性，而反应性关节炎多数病人HLA-B27阳性；风湿热病人常发生心脏炎，而反应性关节炎却少见。

反应性关节炎治疗新进展

目前反应性关节炎的仍然是经验治疗为主，大样本的前瞻性研究资料不多。

1、对症治疗

关节炎的对症治疗以非甾类抗炎药（NSAIDs）为首选，尤其对细菌性腹泻后发病型有效。还包括物理治疗，皮质激素关节腔内注射等。肌腱末端炎可辅以非甾类抗炎药的外用剂型治疗。

2、抗生素治疗

目前认为多种抗生素同时具有免疫调节和抗胶原溶解的潜能，抗生素除了用于前驱感染的治疗以外，也可用于反应性关节炎的急性期治疗及慢性迁延期治疗。但对抗生素治疗的临床效果，例如用抗生素治疗原发感染对反应性关节炎的预防作用，以及反应性关节炎发病时用抗生素治疗能否改善病情和预后等，尚有待进一步积累资料。

有学者认为，短期应用抗生素治疗反应性关节炎急性期无效，长期使用抗生素可能有效，可明显缩短病程，减轻关节肿胀和疼痛。例如3个月的四环素族抗生素对沙眼衣原体激发致反应性关节炎有效。四环素族的药物可能具有抗菌和抗炎双重作用。并认为抗生素应在发病的初期即开始使用，对疾病的预后和症状均有改善；而在疾病的进展期内应用效果则不明确。

抗生素治疗能否改善反应性关节炎的慢性症状、骶髂关节炎和强直性脊柱炎等尚无定论。在衣原体源性关节炎中，无论病程长短，延长使用抗生素的效果可能要优于非甾体类抗炎药物。而肠源关节炎患者应用环丙沙星治疗3个月，结果治疗组病人关节痛、晨僵、活动痛等症状明显减轻。

此外，已明确的是，对性传播的反应性关节炎，用适当的抗生素治疗初发的尿道炎可减少随后发生关节炎的危险，患者的性伴侣也应同时进行治疗。非淋球菌性尿道炎型若为衣原体感染后反应性关节炎，用抗生素治疗1～3个月有益，但效果不恒定。肠道感染激发的反应性关节炎应用抗生素治疗效果不明显，可能与发病机制不同或对不同的抗生素反应不同有关。对HLA-B27阳性，有腹泻或大便中致病菌呈阳性的反应性关节炎患者，是使用抗生素治疗的适应证，常需治疗达二周。

笔者认为，非淋病性尿道炎后发病型，有明确前驱感染病史而未接受过抗生素治疗，或前驱感染不明确而关节炎病程不长及仍有发热、白细胞增高者，应给予抗生素治疗，例如四环素族（如多西环素0.1，2次/日，或阿奇霉素1/日），一般疗程为2～4周，后者疗程为3个月左右。对肠性反应性关节炎的情况则不甚明了，有待进一步研究。有学者认为细菌性腹泻后发病型反应性关节炎抗生素治疗无明显效果。

3、皮质激素治疗

皮质激素对反应性关节炎的滑膜炎有效，但一般不主张全身应用皮质激素，单关节炎可选择长效皮质激素关节腔注射。

4、抗风湿治疗

对一些病程较长的慢性反应性关节炎，以及病情反复者，可使用抗风湿治疗。

抗风湿药物中，最常用的是柳氮磺胺，对外周和中轴关节炎患者都有较好的效果，尤其是那些源自肠道感染的患者，一般用药3～6个月后病情明显改善，平均治疗时间需12个月左右。硫唑嘌呤对于具有活动性和破坏性的外周关节炎患者效果较好。氨甲喋呤可用于皮肤粘膜受侵的慢性反应性关节炎患者。

5、中医治疗

反应性关节炎应属“痹证”的范畴。《内经》中论及“风寒湿三气杂至，合而为痹”，认为风寒湿邪为致病外因，但更强调“邪之所凑，其气必虚”而突出以“正气虚”为内因。反应性关节炎的病因病机应为肝肾不足，气血虚弱，复感风寒湿邪所致。基本病理特点为正虚有邪，寒热错杂。但中医治疗以辨证与对症治疗为主，积累的临床经验不多。

6、预后

反应性关节炎患者大多可呈自限经过，关节炎一般在3～5个月内消退，但个别病例长达1年以上，甚至10年。如有关节炎反复发作，病程长者，可发生关节强直。偶可并发主动脉瓣关闭不全，心脏传导阻滞和IgA肾病等。远期预后情况主要取决于两个因素：即HLA-B27的存在和前驱感染的复发。初次发作时HLA-B27阴性者比HLA-B27阳性者症状要轻。

其他类型的反应性关节炎

1、链球菌感染后反应性关节炎

1982年有学者报告上呼吸道链球菌感染后可发生一过性关节炎，目前称之为链球菌感染后反应性关节炎。或称为溶血性链球菌感染后关节炎（post-streptococcalreactivearthritis，PSRA）。本型发病年龄20～50岁，有反复发作的扁桃体炎和关节炎，其经过可为2周～20年，可见肌腱附着部位痛，多数有两侧胸锁关节炎，常呈多发性关节痛，在发病1周时，因行走困难而强迫卧床，一般无显著的心脏损害。链球菌感染后关节炎常不发生关节破坏，反复感染可引起关节炎反复发作，抗生素治疗有效，多数病例扁桃体切除可治愈。

2、结核感染后反应性关节炎

好发于青壮年，临床常表现为下肢的非对称性大关节炎，分急性和慢性两型。急性型起病急骤，可有发热、头痛和关节红肿疼痛，以膝关节、踝关节和骶髂关节多见，多数为大关节受累，可表现为游走性关节炎，常伴结节性红斑或疱疹性结膜炎。慢性型以慢性多关节痛为主，可伴关节红肿或皮下结节。与其他的反应性关节炎一样Ｂ27阳性率高。

实验室检查：结核菌素试验多为呈强阳性，血沉增快，C反应蛋白增高，类风湿因子阴性。IgG升高及补体下降。病变关节Ｘ线检查常无关节骨质破坏。

关节液检查：关节液均呈渗出液，细胞数4200～12000×106/Ｌ，分类均以淋巴细胞为主（占51%～87%），关节液培养阴性，关节液抗结核IgM抗体常阳性。

本病多数伴有肺结核，少数伴有肺外结核。也可见于结核菌素试验强阳性，而无明显结核感染灶者。关节炎发生时间可与结核感染一致，也可发生在结核感染之前，偶可发生在结核感染一段时间之后。

本病抗风湿治疗无效，抗结核治疗效果明显，关节症状迅速好转。对关节炎较重者可加用非甾体抗炎药，特别重者短期内每天给予强的松片7.5～15mg，清晨一次顿服，症状好转后减量停药。治疗后关节红肿疼痛等关节症状一般在1～2周内有不同程度好转，急性者4～8周，慢性8～12周症状消失或基本消失。由于本病在病理上主要表现为滑膜的充血水肿渗出等急性炎症表现，并不出现滑膜明显的增生、骨质的破坏以及关节腔的狭窄，因此一般不会留下关节的畸形。

本病易误诊为其他类型的关节炎，如盲目地给以强的松长期治疗，可导致结核的播散，延误患者的病情，因此在青壮年患者如出现下肢大关节的非对称性关节炎而无明显肠道感染和泌尿道感染的表现时，要想到是否有结核感染所引起的反应性关节炎的可能。