血管性血友病的治疗和预后

　　摘要：大多数vWD患者预后良好，疾病随着年龄增长有症状减轻的趋势。3型患者在得到正确治疗情况下，生活质量和寿命可有很大提高。

　　一、DDAVP（1-去氨基-8-D-精氨酸血管加压素）：是一种半合成的抗利尿激素。在正常人中给以DDAVP可使第Ⅷ因子和vWF水平明显升高约4个小时。其作用机制是促进内皮细胞释放贮存的vWF和第Ⅷ因子。DDAVP也促进组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）和组织型纤溶酶原激活剂的抑制剂（t-PAI）释放。1型vWD输注DDAVP后1-3小时内，比正常更大分子量的多聚体释放进入血液循环，使FⅧ：C，vWF：Ag和vWF：Ricof上升到原有基础水平的3-5倍，并在许多病例中使出血时间恢复正常，在轻度或中等度出血时可使用DDAVP，也可作为手术患者的预防治疗，DDAVP第1次使用第Ⅷ因子和vWF上升最高，第2次使用比第1次低20%左右，因此连续每天用药其释放的第Ⅷ因子和vWF逐日减少。一般在连续使用4日左右后应停用1-2日。在使用期间应对FⅧ：C、vWF：Ag和vWF：Ricof进行监测以观察治疗反应。也应准备第Ⅷ因子浓缩物或冷沉淀以备输注。在1型vWD患者中约80%具有良好的疗效反应。对3型vWD，DDAVP治疗不能提高vWF水平，因为此型患者缺乏贮存vWF.在输注冷沉淀后第Ⅷ因子和vWF恢复正常后，出血时间仍可能没有纠正的情况下，加用DDAVP常可缩短仍延长的出血时间。2A型vWD对DDAVP的治疗反应不如1型，因为用药后vWF大分子量多聚体没有明显增加并且很快恢复到治疗前水平。有些患者可有短时间的第Ⅷ因子和vWF的上升，以及出血时间的缩短。少数患者可以达到正常止血要求，并出现大分子量多聚体。在2A型患者中治疗反应的判别可能与其vWF分子缺陷的差别有关。2B型vWD禁用DDAVP，从贮存部位释放高分子量vWF增加结合GPIb的亲和力，可导致血小板自发性聚集和进一步减少。此型应以输注冷沉淀和第Ⅷ因子浓缩物治疗。2M型和2N型vWD使用DDAVP可能有部分反应，但一般没有1型vWD的良好反应，这与释放的vWF仍有分子缺陷有关。总之，DDAVP治疗不同类型vWD疗效反应差别很大，在决定治疗方案前了解个体患者对DDAVP的治疗反应以及治疗过程中监测出血时间、FⅧ：C、vWF：Ag和vWF：Ricof十分重要。

　　DDAVP常静脉给药，每次剂量0.3-0.4μg/kg，每日1次；在出血严重或手术患者，每日2次。也可以鼻内用药或皮射用药，每次0.2μg/kg，疗效与静脉给药相似。静脉给药1次剂量不超过20μg一般没有严重副作用。常见副作用有血管扩张引起的发热感、面部潮红、刺痛感和头痛。在老年患者和儿童进行液体补充治疗时需要注意稀释性低钠血症。少数患者曾发生过急性血栓形成。由于DDAVP也释放t-PA，理论上应合用纤溶抑制药以预防纤溶的发生。但实际使用中除拔牙、广泛的皮肤粘膜手术、慢性月经过多以及反复发作的鼻衄，不用纤溶抑制药。

　　二、替代治疗：用于DDAVP无疗效反应的患者以及严重出血或手术治疗DDAVP疗效差的患者。可采用第Ⅷ因子浓缩物或冷沉淀，也可用纯vWF制剂。原则上应选用第Ⅷ因子和vWF均有的制剂，因为vWD 缺乏的不仅是第Ⅷ因子而主要是缺乏正常vWF.高度提纯的第Ⅷ因子制剂因缺乏vWF治疗效果不如冷沉淀和低第Ⅷ因子。应采用灭活病毒的制剂以避免肝炎及HIV病毒的传染。出血严重的患者或手术患者应每日至少1次。剂量应达到正常止血机制的要求。可用vWF：Ag测定监测，也可采用FⅧ：C和出血时间监测治疗反应，并用FⅧ：C水平来计算所需替代治疗制剂的用量（表4）。替代治疗使第Ⅷ因子和vWF水平恢复正常并不困难，但出血时间有时一些患者不能完全恢复正常。在血小板减少严重的病例可输注血小板。替代治疗主要用于3型和2型vWD，1型vWD在严重出血或手术，DDAVP疗效不佳时使用。替代治疗的副作用主要为输注反应，但一般反应轻且不常发生。采用灭活病毒制剂在传染肝炎和HIV方面是安全的。另一个可能是产生抗vWF抗体。

　　在重型（3型）vWD和一些1型vWD反复长期使用替代治疗的患者中，约近10%发生抗vWF抗体。产生抗体的患者很快清除输入的vWF使治疗的有效性严重降低。患者出血症状比产生抗体前加重。这些患者再次进行替代治疗可能出现过敏反应和抗体的回忆反应。输注血液制品前使用氢化考的松或抗组织胺类药物常可减低过敏反应的发生。大剂量静脉用丙种球蛋白（IVIG）已成功地用于获得性vWD患者，可使上升的第Ⅷ因子和vWF活性维持2-3周。在第Ⅷ因子和vWF正常期间，也曾成功地进行过外科手术。IVIG用法为每日1g/kg，连用2日。在严重出血或危及生命出血的患者中，使用蛋白A-琼脂糖层析柱在体外免疫吸附抗体也成功地降低了抗体的滴度。降低抗体滴度后使用替代治疗效果较好，血浆置换也是降低抗体滴度的一种治疗方法。

　　三、雌激素：雌激素或口服避孕药用于治疗vWD女性患者的月经过多，可以增加第Ⅷ因子和vWF的血浆水平。妊娠期间，vWD患者常具有正常的FⅧ：C，vWF：Ag和vWF：Ricof.在1型vWD妊娠患者，第Ⅷ因子和vWF活性常可升高约50%.这些患者分娩时常不需要任何特殊治疗。但在FⅧ：C在30%以下的患者或2型vWD患者在分娩前通常需要预防治疗。产后出血可能延长到产后1个月以上。有些患者需要替代治疗预防，产后几天内的产后出血可能与第Ⅷ因子和vWF比较快地恢复到妊娠前的水平有关。医。学教育网搜集整理四、其他治疗：纤溶抑制药如6-氨基已酸，偶可用于预防DDAVP诱发纤溶。在局部发生过量出血时（如拔牙后），可用6-氨基已酸，凝血酶、止血纤维等作为局部止血药使用。

　　大多数vWD患者预后良好，疾病随着年龄增长有症状减轻的趋势。3型患者在得到正确治疗情况下，生活质量和寿命可有很大提高。