变态反应性支气管肺曲菌病

　　变态反应性支气管肺曲菌病(allergic bronchopulmonary aspergillosis,AbPA)发作性哮喘的患者中更常见。由于对该病的认识和警觉不足，常易误诊或漏诊。现进行以下病例讲座供提高对该病的诊治水平。

　　临床资料：患者女性，57岁，农民。咳嗽4日入院。后出现逐渐加重的气促、喘息、咳嗽、咯白色粘痰，时有黄色痰块，并持续高热，呈稽留热型，体温最高达41.2oC。患者幼年曾有哮喘发作史，对青霉素等多种药物过敏。发病1周前曾居住在潮湿地下室中。查体;口唇紫钳，三凹征阳性，双肺满布哮鸣音和中等量湿罗音，肝脾肿大，质中无压痛.移动性浊音阳性，余未见异常。辅助检查：血常规：白细胞1.9×109，中性粒细胞0.85×109/L，嗜酸粒细胞0.011×109/L,血红蛋白104g/L，血小板23×109，血沉(魏氏法)27 mmlh，1:10000的 OT试验、1:2000的OT试验、冷凝集试验以及肥达氏反应均为阴性。动脉血气：PaO28.65 kPa(IkPa=7.5 mmHg)，PaCO22.00 kPa。X线胸片示：左肺上叶及右肺下叶背段片状阴影。腹部b超检查提示：肝硬化、牌大、腹水。初诊为细菌性肺炎、肝炎后肝硬化。给予抗炎及各种平喘、退热治疗，均效果不佳。因高热不退，曾试用小剂量地塞米松，可使体温下降，喘息缓解。入院后第5日，痰涂片找到多量卵圆形芽生真菌孢子，痰培养有曲霉菌生氏，粪便中发现多量霉菌。血清Ige760kIU/L。正常300 kIU/L)，IgG2160 kIU/L， IgM342 kIU/L，IgA 693 k1U/L。血细菌培养阴性，痰中未找到抗酸杆菌。诊断为AbPA。给予大扶康100 mg，每日1次静滴，8日后改为口服氟康唑巩固治疗9日，其间曾间断给予小剂量地塞米松。治疗后患者喘息症状明显缓解，体温下降至正常。双肺呼吸音清晰，腹水减少。痰培养阴性，复查X线胸片见肺部病变逐渐吸收乃至完全消散。最后诊断：AbPA，肝炎后肝硬化。

　　宋扬医生：解放军总医院急诊科医师(xiangll@public.bta.net.cn)

　　该病例特点：(1)中年女性：(2)症状以高热为主，伴喘息和发作性呼吸困难;(3)肺部查体双肺可闻及较多哮鸣音和中等量湿罗音;(4)X线胸片检查示双肺散在片状阴影：(5)血清总Ige水平升高;(6)痰、粪便标本检查发现曲霉菌;(7)一般抗主素治疗无效，抗真菌药物加用激素治疗有效。该患者入院时首先考虑细菌性肺炎的诊断，先行抗感染治疗。X线胸片所示左上肺阴影，亦是结核的好发部应，因此鉴别诊断要考虑肺结核、支原体肺炎及其它疾病，但所做的冷凝集试验、OT试验、反复痰中找抗酸杆菌等均未能提供更多诊断线索，强力抗感染治疗未奏效。此时又考虑有无军回菌、衣原体听致感染的可能性，应用白霉素治疗亦未能控制病情。使诊断思路发生变化是基于巨复强化抗感染措施患者症状未减轻.双肺模糊片状阴影巨有增大趋势。以及粪便、痰检发现曲霉菌生长，此时再追问患者发病前有地下室居主史，既往曾有发作性喘息、，进一步查血清总Ige升高，因此诊断为AbPA。

　　Mohammed Albar医生：美国Massachusetts Institute of Techonlogy 教授(Mellini@ai.mit.edu)

　　我们曾关注过这一问题，故可以提供一些相关资料。我们在1986～1994年间曾调查了沙特阿拉伯一所较大的教学医院，这里每年有数干名哮喘患者来诊治或被随诊，而AbPA的诊断仅限于10例患者，可见AbPA罕有。这10例患者大多为中青年，有自幼年时即发病的哮喘病变。虽然有3例患者既往无慢性肺病史，但肺功能检查并不正常。临床表现包括反复发生的肺部浸润性病变或肺叶、肺段不张和不易控制的哮喘。有8例伴有中央型支气管扩张，6例反复出现肺部浸润性病变，粘液栓子阻塞见于6例患者。误诊较常见，其中2例被诊断为真菌性肺炎，l例诊断为肺结核并分别给予抗结核治疗，还有l例因怀疑肿瘤而接受外科手术治疗。在接受治疗前均进行了呼吸功能测定，所有患者50%肺活量的最大呼气流量(MeF50%)在预测值的50%以下，在应用支气管扩张剂治疗后可明显提高30%以上，包括没有支气管哮喘病史的3例患者。有5例患者第一秒用力呼气量(FeV1)降低至预计值的65%～80%，而另外5例.患者则正常。患者均接受皮质治疗，可使其症状在短期内迅速改善，平均随访期近2年。所有患者仍继续吸入皮质治疗。AbPA在英国。澳大利亚、北美洲和亚洲的部分地区均有报道，因此目前被认为是一个全球范围内的疾病，但各国之间AbPA的发病率有明显差异.这与气候和地理环境的影响、曲霉菌属别的不同有关。中东沙漠地区潮湿度较小，因此AbPA发病率低。

　　A H de boer医生：英国Manchester Metropolitan University副教授(boer@mmu.ac.uk)

　　AbPA是肺曲菌病的一种.其致病菌为曲霉菌。在自然界中曲霉菌属超过350种.只有烟曲菌(aspergillus fumigatus) A.niger通常造类发病，而在一定的条件下,A.clavatus 、A.glaucus、A.flavus、A.versicolor、A.nidulans 和A.oryzae亦能导致人或动物感染。这种感染属于优会性感染.患者的易感因素包括：营养不良;使用激素、细胞毒制剂、抗生素，特别是长期应用广谱抗生素;特殊情况下与病原菌的频繁接触等，均可诱发呼吸道曲菌病。AbPA的发病机制是机体对曲霉菌的过敏反应：曲霉菌抗原例激时体，产生Ige和IgG抗体，引起I型、III型变态民应和细菌介导的IV型变态反应。致敏肥大细胞释放的炎性介质引起支气管痉挛、水肿和嗜酸粒细胞聚集;而免疫复合物形成后与补体结合，进一步导致炎性介质释放，强烈的炎性在应可能使支气管破坏、支气管扩张，产生肺间质炎症以及肺纤维化。后期肉芽肿的形成提示IV型变态反应在AbPA发生机制中的作用。

　　W Hennink医生：苏格兰奈梅亨大学教授(Franssen@fysio.kun.nl)

　　AbPA患者支气管内有曲霉菌的分生孢子植入，管腔内充满粘液炎症细胞和菌丝，管腔不规整，支气管壁及其周围有单核细胞浸润，大量嗜酸粒细胞和肉芽肿形成。支气管一旦遭到病变破坏，将呈永久性损害。归纳起来，其主要的病理特点是支气管粘液栓塞和支气管中心肉芽肿形成。支气管粘液栓塞在显微镜下可见栓塞的粘液主要为退化的嗜酸粒细胞和支气管上皮细胞，分层排列为其病理特征。粘液内可发现Charcot-Leyden结晶和菌丝，支气管壁薄，内有萎缩的软骨岛，支气管腺体数量减少，粘膜溃疡，粘膜下层慢性炎症细胞浸润，内含大量嗜酸粒细胞。支气管中心肉芽肿形成在显微镜下可见支气管中心坏死性肉芽肿和破坏的细支气管，早期仅有部分破坏，尚能确认出支气管上皮细胞。随病情进展，组织结构紊乱难以辨认。以特殊的弹力染色方法，可以发现围绕肉芽肿的细支气管弹力组织层破坏的特征，肉芽肿的中心有破坏的中性粒细胞和嗜酸粒细胞，由栅栏状组织细胞围绕。特殊染色可发现坏死组织的中心有菌丝，肉芽肿周围呈慢性炎症改变，内含大量嗜酸粒细胞和瘢痕组织。支气管中心肉芽肿为AbPA严重表现，支气管和肺实质呈不可逆的破坏性病变。

　　J Hiss医生：瑞典苏黎世大学医院博士(Hiss@usz.unizh.ch)

　　有一点补充，AbPA除了与支气管哮喘关系密切，亦常与肺囊性纤维化合并存在。现在的统计是0.5%～11.0%的肺囊性纤维化患者可以合并有曲菌病，并随年龄增长该比例升高，在这类患者中合并有此类真菌感染的临床意义还不清楚，很多患者虽然有曲霉菌移位生长但无症状，然而AbPA可使囊性纤维化患者的病情复杂化，诊断需要临床和免疫学资料的证实。AbPA需要与支气管哮喘和其它原因引起的支气管肺过敏性疾病相鉴别，如外源性过敏性肺泡炎、嗜酸粒细胞肺炎等。

　　Loftsson医生：美国纽约Mount Sinal School of Medicine教授( Rajewski@mssm.edu)

　　英国人Hinson等在1952年最先描述AbPA，随后世界各地陆续出现关于该病的临床和试验研究报告。有些学者估计西方人AbPA的发病率是l%～11%;在所有支气管哮喘患者中AbPA发生率为6%～20%，**性发病率无差异，大多数患者在35岁以前被诊断。在肺囊性纤维化患者中，AbPA发生率为0.5%～11.0%。AbPA的症状无特殊性，大多数患者有喘息，不易与支气管哮喘相鉴别，有发热、咳嗽、咯痰、痰中带血丝、喘鸣、胸痛、乏力、体重减轻。20%～60%的患者有痰栓，可提示诊断。体检可以发现大多数患者呼气期延长，可闻及肺部弥漫性干啥音，而湿罗音和捻发音仅见于有肺内渗出的患者，病程长者可有杵状指。Patterson及其合作者们提出将AbPA分为5个阶段：①急性期：患者表现为发热、咳嗽、咯痰、喘息等，放射线检查肺部浸润呈游走性囊状支气管扩张，可见粘液嵌塞征象。外周血嗜酸粒细胞增多，血清IgG升高，曲霉抗原皮试阳性。②缓解期：患者无症状，胸部放射线检查多正常，血中嗜酸粒细胞和IgG回落。③加重期：出现部分或全部急性期症状，放射检查也和急性期相似。血清Ige升高，即使在无症状的患者，Ige亦至少为正常的2倍。④激素依赖期：患者呈激素依赖性哮喘，肺部有浸润性病变或正常，血清Ige常持续升高。⑤纤维化期：患者因肺纤维化与支气管痉挛产生严重的呼吸困难，放射检查示肺纤维化。肺功能检查可有限制性以及可逆或不可逆性阻塞性通气功能改变，血清Ige持续升高。疾病分期对于病情判断和指导治疗无疑很重要，然而临床发现AbPA的这5个阶段并非该病的必然过程，提示我们在具体工作中要采用个体化的原则。

　　任少华医生：浙江丽水地区医院呼吸科副主任医师(rrrsss@ 263. net)

　　AbPA目前的诊断标准尚不统一，各家出入很大。经典的诊断标准为：主要条件：①烟曲菌抗原皮内试验快速反应阳性;②血清沉淀试验阳性;③血清总Ige升高;④哮喘反复发作;⑤周围血嗜酸粒细胞增多;⑥肺部游走性浸润阴影;⑦血清烟曲菌待异性Ige/IgG比例升高。次要条件：①痰涂片或培养烟曲菌阳性;②咯棕色痰栓史;③烟曲菌抗原迟发型皮试阳性(Arthus型)。而美国囊性纤维化流行病学研究(eSCF)根据高危人群的特点提出的改良诊断标准：①烟曲菌抗原皮内试验快速反应阳性;②血清沉淀试验阳性;③血清总Ige升高>1000 IU/ml。次要条件：①周围血嗜酸粒细胞>IX 109/L;②肺部游走性浸润阴影;③血清烟曲菌特异性Ige/IgG比例升高;④痰涂片或培养烟曲菌阳性。主要条件和次要条件各符合2条以上就可作出诊断。为提高对本病的认识，有人主张凡X线胸片反复出现肺部浸润阴影，并需要口服糖皮质激素控制症状的哮喘患者均应考虑本病。最近有人采用巢式多聚酶链反应(PCR)检测血清烟曲菌DNA，灵敏度达88.6%(39/44例)，显著高于酶联免疫吸附法(eLISA)和乳胶凝集试验的检出率。

　　抗霉菌治疗对于减少AbPA急性发作也具有肯定效果，各种抗霉菌药物均有效，但以伊曲康唑的疗效最显著，而且毒性小。Salez等最近报告，采用伊曲康唑治疗14例AbPA，开始2年为参照阶段，只采用激素吸入治疗，AbPA恶化为每年(2.4土0.2)次，恶化≥每年3次者4例。接受伊曲康唑口服200 mg，每日1次共1年，临床症状显著改善，AbPA恶化从治疗前每年(2.0士.02)次降低至每年(0.9±0.4)次(P<0.01，平均口服皮质激素剂量从(22.0±3.3)mg/d减少至(6.5±2.3)mg/d，伊曲康唑结束治疗时停止口服激素7例。伊曲康唑治疗期间肺功能显著改善， FeV1从(1433土185)ml增加至(1785±246)ml(P<0.01=;血液嗜酸粒细胞、血清抗烟曲菌凝集素抗体显著降低;但特异性Ige水平无明显改变。伊曲康唑未引起临床不良反应和肝功能异常。因此伊曲康唑能有效地预防并控制AbPA急性恶化，口服治疗能有效地减少或避免口服激素治疗的需要。需要就伊曲康唑治疗AbPA的远期疗效和控制AbPA，预防复发的疗程进行前瞻性对照研究。有1例报告，拒绝使用激素的日本妇女，AbPA急性恶化时经红霉素治疗症状缓解，继续使用红霉素，同时口服伊曲康唑，共16个月，痰培养转阴，随访7年仍无复发。

　　John Sassano医生：美国纽约新泽西医疗和牙科大学教授( rperry@umdenj.edu)

　　目前认为治疗AbPA最有效的药物是糖皮质激素、在急性期通常给予泼尼松0.5mg/kg，每日 1次口服，持续2周，然后以同洋的剂量隔日1次口服共2～3个月，随后减量至能控制症状的最小维持量。皮质能够抑制嗜酸粒细胞增多、减少肺渗出、痰液生成及总lge水平。抗真菌药物对AbPA的作用尚未完全清楚，但已有数个报告说明应用伊曲康唑的良好效应。有人根据AbPA的5个临床分期提出在不同阶段的治疗策略：在急性期需用糖皮质激素治疗至病情改善;缓解期无需特殊处理，但要仔细随访;加重期应该重新使用激素直至缓解;激素依赖期可长期激素治疗以控制症状并保持Ige在基线水平;纤维化期则长期激素治疗。

　　沈洪医生：解放军总医院急诊科副教授(Shenghong@public.east.cn.net)

　　急诊经常遇到反复支气管哮喘发作的患者，大多数医生往往满足于简单作出“支气管哮喘”或“喘息性支气管炎”的诊断，未进一步探究导致患者发病的深层次原因和病理生理过程.这就使一部分AbPA患者漏诊。近年AbPA已逐渐引起人们的重视。据统计，英国80%的嗜酸粒细胞性肺炎为AbPA;有报道46例哮喘患者中符合AbPA者占11%。Greenberger曾撰文指出：造成AbPA漏诊、误诊的原因主要是医务工作者对该病的认识不够、不熟悉.不会适当应用诊断该病的实验方法。AbPA病理机制是曲霉菌孢子吸入、定值、随后萌芽生长于特异质反应的个体和肺囊性纤维化患者气道分泌的粘液质中,宿主的反应是产生Ige和IgG从而启动一系列抗原抗体反应导致嗜酸粒细胞渗出和支气管壁的破坏。支气管扩张是免疫复合性损伤所致，Ige的存在加重了免疫反应对组织的破坏。在哮喘患者中，由于存在已被激活的上皮细胞，气道基底膜的暴露，加上氧化剂张力的影响，使曲霉菌更易于移位生长，从而构成AbPA发病的基础。ADPA患者的血、痰和病灶组织内Ige升高。皮肤即刻反应一般为阳性。迟发的Arthus反应是局部出现水肿、出血和坏死为特证的炎性过敏反应。IV型变态后应也参与了AbPA的发生发展。AbPA的诊断需要有免疫和放射学的证实，气道炎症与粘液嵌塞可致支气管完全阻塞，引起肺不张。也可引起不完全阻塞，粘液嵌塞常是暂时的，有时也可持续数月，放射学表现类似肿瘤，气道强烈的炎症泛应使支气管舒张，管壁增厚。随着病情进展，常规X线胸片、CT和支气管造影检查可发现特征性的近端支气管囊状扩张，这一证象强烈提示AbPA诊断。CT是显示AbPA支气管和肺部变化比较好的检查方法，高速螺旋CT诊断的敏感性明显高于普通平片检查.这对估计支气管扩张的程度和范围十分有利而且.有助于判断是否有必要行进一步的侵入性支气管检查.普通X线检查简便易行便于重复检查监测疾病的活动情况和渗出病变的发展。

　　目前对AbPA的治疗，糖皮质激素是唯一有效的药物。John Sassano教授已经指出激素治疗的方法。对中国来讲，在AbPA急性期，应用泼尼松40～60 mg/d，症状与放射学表现改善后，泼尼松减量至0.5mg/kg，隔日1次，维持3个月;然后在3个用内逐渐减量(每2周减5mg )至终止用药。血清Ige水平和X线胸片可作为判断病情的指标，应定期测定。部分患者需激素维持治疗以控制哮喘症状、预防肺部浸润、避免血清总lge水平升高，应尽可能地采用最小激素有效量，隔日1次给药。其它药物，如色甘酸二钠和免疫治疗无明显疗效。另外，尽可能地清除过敏原亦很重要。近年来出现了较好的抗真菌制剂如伊曲康唑、氟康哇(大扶康)、咪康唑等。北京协和医院曾于1994年治疗6例AbPA患者，未用激素而采用抗真菌制剂均取得满意疗效，他们认为：治疗AbPA应首选抗真菌制剂，若喘憋症状危重而必须加用激素时，以吸入或短期给予激素为妥，这样可避免导致激素依赖及其更多不良反应，此观点尚待进一步讨论。临床中由于AbPA常被误诊为细菌性肺炎、肺结核、过敏性肺炎.而错过治疗良机。因此对可疑患者，及早进行痰涂片、痰霉菌培养、周围血嗜酸粒细胞计数、血清Ige检测、曲霉菌皮肤试验及血清曲霉;沉淀抗体等检查，是提高AbPA诊断的关键。