化疗在非小细胞肺癌多学科治疗中的作用及进展

　　摘要：本文对化疗在非小细胞肺癌多学科治疗中的地位及作用进行了综述，并重点介绍了近年来化疗的新观点及临床应用的初步结果。

　　根据肿瘤流行病学资料提示,肺癌已成为目前人类因癌症死亡的主要原因,据世界卫生组织资料报告(1),1995年 第三世界有514.000人死于肺癌,到1996年估计有680.000人死于肺癌,这其中75-80%是nsclc;1996年美国肺癌发病人数高达17万之多,每年约有15万人死于肺癌;从全球范围来讲肺癌的发病率及死亡率,仍处于上升状态,并以每年0.5%的速度增加,而在大多数发展中国家还要高出这一平均水平;来自全国肿瘤防治研究办公室1990-1992年中国恶性肿瘤死亡抽样调查分析(2),近20年来,不论是城市或乡村恶性肿瘤上升幅度最大的均是肺癌, 其中城市肺癌死亡率上升了一倍多,达118.08%(男131.07%,女91.02%),上海市肿瘤所流行病室资料(3)表明上海市男性恶性肿瘤中肺癌已跃居首位,达68.6/10万,随着我国青少年吸烟人数的增加,到下世纪初我国的肺癌发病率和死亡率仍会持续上升，这些足以看出提高肺癌治疗疗效的紧迫性，近年来，多学科治疗对提高肺癌疗效的效果已被众多研究所证实，并被愈来愈多的临床医师所接受，而在多学科治疗中起全身治疗作用的化疗也有较大的发展，不断有新的抗癌药物进入临床，化疗方案的组合及在多学科中如何应用上也出现了不少新的方法，相信随着对肺癌分子生物学行为认识的不断提高,新的抗癌药物和治疗手段的不断问世,支气管肺癌的疗效会进一步提高并最终攻克这一威胁人类健康的顽疾。本文着重就近几年化疗在nsclc多学科治疗中的作用及新进展作一介绍。
　　一.全身化疗在肺癌多学科治疗中的作用
支气管肺癌治疗的长期临床实践,使人们认识到支气管肺癌并非是局限于肺部的恶性肿瘤,而是一种涉及各系统的全身性疾病。因此对肺癌的治疗既要考虑到局部,更要兼顾到全身，任何一种单一治疗(包括手术/化疗/放疗)均不可能有效的提高肺癌的长期生存率,只有根据病人的组织学类型、分期、全身情况采用综合治疗的方法,才有可能取得比较好的治疗效果。近年来在肺癌治疗中被普遍接受的肺癌多学科治疗的新模式也正是基于这一原则。化疗作为肺癌多学科治疗中的一个重要环节,在控制局部病灶发展,尤其是在消除肺癌的微转移灶,控制肺癌的远道转移方面具有不可替代的作用，作为多学科治疗中的一个主要组成部分,全身化疗具体到每一个肺癌病人,则要根据病人的病理类型,肿瘤分子生物学行为,药代动力学合理地安排化疗方案、化疗剂量以及在多学科治疗中的次序、疗程,以争取获得最大的治疗效果。

二.各期nsclc化疗的合理应用
　　1. i期nsclc的术后处理
　　i期nsclc包括肺癌分期中t1n0m0和t2n0m0二组病人,治疗首选手术,i期肺癌术后5年生存率达65-83%(mountain 1986),t1n0要明显高于t2n0, 在1997年第八届世界肺癌会议上有学者提出对t1n0和t2n0病人要区别对待.但多数研究认为(5)术后是否采用辅助化疗对肺癌生存率影响不大，部分研究认为术后采用免疫如干扰素、il-2治疗有延长生存期的作用。据上海市胸科医院(6)对124例i期nsclc随机对照治疗结果的分析,i期肺癌术后采用干扰素(100万单位/次biw或加il-2)x6个月,一、二、三年生存率分别为97%、93.9%、90.3%,明显优于术后加放疗组,后者分别为93.5%、78.1%、76.2%.但i期肺癌最终还是有部分病人复发,据fled（7）报告:162例t1n0m0术后病人,有43例复发,其中65%是由于胸外的转移病灶,包括脑转移;另一组196例t2n0m0病人,72.8%(59/81)复发病灶是位于胸腔外。美国国立癌症研究院肺癌研究组的研究结果证实i期肺癌第一个复发灶多数位于肺外。可见在早期肺癌术后复发病人中,远道转移是一个重要问题，对这一部分病人治疗的重点应是针对全身远道转移。
　　近年来,由于分子生物学研究的深入,对于癌基因在肺癌预后中的作用愈来愈受到重视,不少研究者对癌基因及肿瘤微血管密度在早期肺癌术后复发中的作用进行研究。日本学者(8)对115例i期nsclc研究发现:有ras基因突变的i期肺癌5年生存率仅为53.3%;而无ras基因突变的5年生存率达83.6%,另一项研究（9）对87例nsclc(均为t1n0m0)研究发现肿瘤微血管密度高时,发生转移的危险性明显增加。对将来i期nsclc是否要区分t1n0m0及t2n0m0,以及鳞腺癌的类型,而二组的预后是有区别的，5年生存率:鳞癌75%;腺癌65%,是否将i期肺癌根据ras突变和肿瘤微血管密度分为预后好组和预后较差的组以区别对待,有待于进一步研究。
　　就目前研究结果i期nsclc术后以提高机体免疫机能,采用免疫治疗为宜,采用全身化疗既不能提高病人的生存期又不利于病人生活质量的提高。 对t2n0又有ras、p53突变的患者采用适当的化疗似更为安全。
　　2.ii期nsclc的术后化疗
ii期nsclc包括t1-2组中的n1病灶,临床上仍认为是较局限的肺癌,治疗应首选手术,对术后采用化疗或化疗结合放疗的治疗方法上观点是一致的。术后化疗疗程的选择上,sclc化疗疗程与生存率关系的研究可作为很好的借鉴。上海市胸科医院（10）对110例局限期sclc术后化疗疗程对预后的影响中发现:化疗疗程>4疗程者,生存期明显高于少于4个疗程者.美国（11）lcsg对ii期nsclc(141例)术后辅助化疗与术后免疫治疗7.5年研究结果显示:术后cap´6疗程术后远道转移率与复发率明显低于卡介苗(bcg)免疫治疗组。因此,对手术切除“彻底”的病人目前普遍认为术后以给予4-6个疗程的化疗为宜，而对术后切(残)端阳性的

　　病人则应在术后首先给予局部放疗或支气管腔内后装置放疗结合外照射放疗, 然后再辅以全身化疗。对病灶切除不完全的病人,术后首先采用放疗或在全身化疗一个疗程后即开始给予早期放疗,而后辅以化疗,疗程以>4个疗程为宜。放疗时间的选择以早期效果较好,晚期应用放疗对提高生存期没有帮助，总之对ii期术后病人医务人员应认真作好督导、宣教和随访工作,让患者尽可能按时、长期地进行有效、间歇的联合化疗，使患者从化疗中获得最大的收益，提高病人无病生存时间和存活率。化疗方案的选择上除要根据病理类型、分期外还应针对不同情况包括身体机能、耐受程度等因素综合考虑，以有效、低毒、价廉、使用方便为原则。　　　　　　　
　　3.iii期nsclc化疗---新辅助治疗
　　iii期肺癌包括一组病变非常复杂的病人,手术效果不佳,有些为不可手术的病人,对该组病人的治疗近年来有新的认识。
iiia期可手术病人的处理:对局部晚期或有同侧纵隔或隆突下淋巴结有转移的iiia期可手术病人,尽管能够采用手术治疗,但手术很难完全切除干净,对延长病人生存期效果较差，故目前有学者主张采取手术前治疗,包括术前给予化疗或放疗（新辅助化疗）,达到控制和缩小局部病灶,提高手术切除率和生存率。1981年skarin frei（12）及其同事首次报告了iii期潜在可手术病人术前化疗（新辅助化疗neoadjuvant therapy）的可行性及初步效果。为iii期nsclc多学科治疗开创了新途径。对不可手术的iiia及部分iiib期nsclc采用新辅助治疗是近些年来肺癌治疗的最新进展,并逐渐被临床医师所接受，新辅助治疗的含义是:在明确的局部治疗前的细胞减量治疗，包括化疗或化疗加放疗,也有解释为局部治疗前的全身治疗。为何要采用局部治疗? 这主要是基于以下的原因：1.新辅助治疗可减少原发肿瘤的肿瘤负荷,使随后进行的局部(手术)治疗更有可能获得成功。2.新辅助治疗能够控制原本通过局部治疗所不能控制的病灶。3.通过术前减少癌细胞的数量,可相应减少耐药细胞株的数量，减少手术过程中的血源播散和局部种植的发生率。4.动物实验证实:术前给予全身化疗可以大大减少术后潜在转移灶的发生率。5.新辅助治疗的治疗效果可通过手术从病理上得到验证，并能对随后的治疗提供指导性的指标(如分期、耐药、预后等相关的指标)。6.对新辅助治疗有效的病例,由于病灶的缩小,能够使手术范围相对缩小,有利于在手术中最大保留正常肺组织的原则。国外近年来的研究结果证实iii期nsclc的新辅助化疗能够缩短肿瘤分期、提高手术完全切除率，尤其是化疗有效病员的手术完全切除率有明显提高。据rosell(13)对60例（1994）的随机对照研究也证实手术组中位生存期为8个月，而新辅助化疗组为26个月。上述研究（近期及长期生存率）结果提示新辅助化疗对控制iii期nsclc的局部复发及远道转移均可能起到有益的帮助。但新辅助化疗的具体应用上有多种选择，如化疗方案、剂量的组合，化疗周期的选择，是否采用同步放化疗（concurrent）等等，采用何种方法可获得最佳效果，仍是有待进一步研究的课题，据sloan-kettering报告(14)(1994):73例iiia期病人先给予mvp方案化疗2-3周期,以后手术,其中56例(77%)化疗后有一定疗效,5例(12%)术后病理检查已无肿瘤(hcr),3年生存率为44%,5年生存率为24%.其它几家报告也得出同样的结论. iiia期采用术前放疗虽可改善切除率,但对提高生存率的作用并不明显，多数研究显示化疗加放疗（主要指同步放化疗）能够提高局部缓解率、提高手术完全切除率，但对病人长期生存率与单纯术前化疗多数报告并无明显差距,而术前化+放可致手术后并发症发生率增加。据国外14家医院对680例,iii期nsclc采用以ddp为主的mvp方案进行新辅助治疗研究显示:化疗缓解率为40-69%,手术率为15-90%,全部切除率为29-53%,中位生存率位29%。另一组随机对照研究(15)如下:
　　　　　　iii期nsclc新辅助化疗随机对照研究
　　　　　　  iii期nsclc新辅助化疗加外科治疗　　　　　　　　 156例随机对照研究结果
  作者　　年代　　 方法　　   人数　　手术切除率%  中位生存时间   3年生存率
pass et al  1992   外   科　　  14　　　　86　　　　15.6 (月）　　 23　　　　　　　　化疗+外科　　  13　　　　85　　　　  28.7　　　　 50roth et al  1994  外  科　　　　32　　　　66　　　　  11.0　　　　15　　　　　　  化疗+外科　　  28　　　　61　　　　  64.0　　　　56rosell et al 1994  外  科　　  30　　　　90　　　　  8.0　　　　  0　　　　　　  化疗+外科　　  29　　　　85　　　　 26.0　　　　 29
  
美国sloan-keltting cancer center(16)对136例iii期nsclc应用mvp方案化疗,77%(105/136)获rr,在化疗缓解的105患者中78%可获得手术完全切除,这部分病人术后病理有21%获组织学完全缓解(hcr).病理组织学完全缓解的患者5年生存率达61%.令人鼓舞. 当然新辅助治疗也有其不利因素,如增加治疗费用和治疗副反应,术后死亡率、并发症的发生率也相对较高;对新辅助治疗无效的患者可能会相对延误局部治疗的时间和增加治疗的难度。但多数研究材料证实(17):以ddp为主的化疗方案能够潜在的改变iii期nsclc的自然病史、缩小病期,新辅助化疗后有8-21%的手术后病理获组织学完全缓解率,部分病人获得3年及5年生存率,反映出新辅助化疗对iii期nsclc的治疗具有可取之处,利大于弊。
4．外周血干细胞支持下高剂量化疗在nsclc中作用
外周血干细胞支持下的高剂量化疗在血液系统恶性肿瘤及乳腺癌作为诱导治疗已获较为满意的效果，它为解决化疗所导致的严重骨髓抑制提供了有效的解决方法，从而有可能通过高剂量化疗达到常规剂量所无法达到的疗效，但其前提是肿瘤必须具有剂量依赖性效应的生物学特性。小细胞肺癌对化疗敏感是外周血干细胞支持下高剂量化疗的优选对象，国外(18)对sclc外周血干细胞支持下的高剂量已开始进行进行临床应用，是否可提高小细胞肺癌的长期生存率有待进一步观察。化疗非小细胞肺癌对化疗属中度敏感，究竟那些类型具有剂量依赖效应，仍不十分清楚，但先前（1989年）williams(19)对nsclc高剂量化疗的结果却并不乐观。近些年由于铂类化合物及其它新药（如taxol、nvb、epi、gemceitaline、cpt-11等）在化疗中广泛应用，化疗疗效较前不断提高，尤其是以mvp方案为主的新辅助化疗所获得的明显疗效及部分病理学完全缓解率的出现，国际上又重新认识干细胞支持下的高剂量化疗，并已由shea(20)领导的课题组在进行ii期nsclc的临床研究，随着高效、低毒抗癌新药的不断出现以及化疗毒副作用保护方法和药物的应用，干细胞支持下的高剂量化疗，定会取得更高的缓解率，更多的病理学缓解率，并在新辅助化疗中起到应有的作用。
　　5.进展期(iiib-iv)nsclc选择最佳支持?化疗?
对晚期肺癌是否采用化疗?何种情况下采用化疗?采用化疗对提高生存率是否真正有效?这些问题一直是临床医师所担忧的.近10余年来,由于新的,有效的抗癌药物的不断问世,以及部分临床随机对照研究结果,使人们对晚期肺癌化疗的作用被逐渐认识。最近(1995)国外对晚期nsclc多家单位（311例）随机对照研究显示(21):给予全身化疗患者生存期明显长于最佳支持治疗组。
　　另据一组1190例晚期肺癌研究结果示（22）:化疗组1年生存率可达16-22%,据分析iv期肺癌化疗可使1年生存率较最佳支持治疗组(bsc)提高2-3倍。尽管如此,不论是患者还是临床医师对晚期肺癌采用化疗仍抱有疑虑。据加拿大(21)(1994年)一份报告:对iv期肺癌患者调查:如有远道转移是否选择化疗,回答选择化疗的患者仅占15%;对内科医师如接诊iv期肺癌是否推荐化疗,回答推荐者仅占19%。近年来对肺癌病人接受治疗后对生活质量的影响也受到了广泛的重视。愈来愈多的医师认识到肿瘤的治疗不单单要延长患者的生存期更应注重病人生活质量的改善,并把提高病人生活质量作为治疗的一部分。