肝硬化病因

　　肝硬化（hepotic Cirhosis）是一个病理解剖学名词，指各种原因作用于肝脏，引起肝脏的弥漫性损害，使肝细胞变性坏死，残存肝细胞形成再生结节；网状蛋白支撑结构塌陷，结缔组织增生形成纤维隔，最终导致原有的肝小叶结构破坏，形成假小叶，在此基础上出现一系列肝功能损害与门脉高压症的临床表现。
　　一、病因
　　l．病毒肝硬化可由乙肝病毒（HBV）、丙肝病毒（HC）、丁肝病毒（HDV）引起慢性肝炎演变而成。肝细胞损伤的程度和胶原合成被激活是两大决定因素。
　　（l）慢性乙型肝炎乙型肝炎转变为慢性取决于发生感染时病人的年龄、性别和抗体当时的免疫状态，而慢性肝炎的发展又与免疫缺陷，病毒复制、血内反复出现HBsAs、HBV－DNA，以及血清ALT反复增加有关。近年来一些临床研究提示，有病毒复制的慢性肝炎易发展为肝硬化。HBsAg、HBeAg持久阳性的慢性肝炎病人有50％出现肝硬化。发生肝硬化的慢性肝炎病人具有肝细胞损伤及再生、结缔组织形成过多的特点，这种结缔组织分隔发生在受损肝细胞增生的小胆管及毛细血管以及巨噬细胞的周围，汇管区周围及碎屑样坏死的淋巴细胞、单核细胞等很可能是构成炎症反应的细胞成分，释放出纤维刺激因子引起，随胶原合成增加、降解减低，使结缔组织的形成不断增多。 
　　（2）慢性丙型肝炎丙型肝炎约有50％发生慢性肝炎，而对见发生肝硬化，发病率高于乙型肝炎，其发生机理和乙肝相似，是病毒复制对肝细胞的直接损害和表达，而不是由机体免疫反应所介导的。
　　（3）慢性丁型肝炎丁型肝炎病毒依赖于乙肝病毒进行复制和表达，因此，其感染多发生于乙肝病人，血清内可检出HDAg。IgM／以或HI）V－RNA。伴HDV感染的慢性乙型肝炎病情较重，易发展为肝硬化。
　　2．寄生虫感染血吸虫病主要引起肝纤维化，以后发生干线型肝硬化，但如有Hssag阳性的慢性乙型肝炎并存，其结果多为混合性结节型肝硬化。华支率吸虫偶引起继发性胆汁性肝硬化。 
　　3．梗阻性胆瘀胆汁郁积性肝炎导致胆汁性肝硬化，严重胆瘀使肝细胞发生坏死，又称胆汁性碎屑样坏死，坏死肝细胞及炎症反应和激活的淋巴细胞释出胶原合成的刺激因子，产生窦周纤维化，使汇管区中央区纤维化连接起来，这时肝结节也有再生，引起胆汁性肝硬化。
　　4．慢性酒精中毒可以引起肝硬化，在国外，特别是西欧国家酒精性肝硬化占全部肝硬化的50％一叨％，在我国近年来发病率也在日益增高。一般认为：乙醇引起肝损伤是由于同时存在营养不良，长期酗酒者通过营养不良才产生肝硬化的。但有人认为，虽经给营养丰富的饮食也不能防止肝脏病变，因乙醇对肝脏有直接毒性作用，能使肝细胞内的线粒体肿胀变形，线粒体排列不整齐，胞浆中出现透明小体，酒精性肝硬化在形态上主要表现为小结节性肝硬化，极少数为大结节性。 
　　5．瘀血心源性肝硬化常是由于长期的、反复的心力衰竭的后果。纤维化自中央静脉周围处开始，毗邻中央静脉周围的纤维
　　组织相互连接，当病情加重，纤维倾向汇管区伸展，引起肝硬化。
　　6．遗传性代谢缺陷
　　（l）血色病铁质在肝内沉积，当肝含铁量为正常上限的10倍以上时，可发生肝纤维化和肝硬化，其发生率随病人年龄增长而增加，酒可使肝纤维化提早发生，铁是胶原合成中脯氨酸羟化酶的重要辅助因子，铁过多又使洛酶体膜稳定性降低，释出水解酶至胞质液，引起肝细胞损伤，它还可引起细胞膜及线粒体膜的类脂质过氧化，这些毒性反应导致进行性肝纤维化及大结节性肝硬化。汪）肝豆状核变性钢沉积最早表现为小滴性脂肪肝，以后转为大滴性脂肪肝，随病变的发展，表现为慢性活动性肝炎的组织等改变，胶原首先在汇管周围区沉积，以后向肝小叶扩展，构成桥样纤维化及结节形成，最后形成小结节或大结节型或混合型肝硬化。
　　（3）其他。。；①糖代谢有关的代谢缺陷）果糖不耐受症是先天性果糖一l一磷酸盐醛缩酶缺乏引起食s．物中果糖在体内大量堆积，引起肝毒性。有非炎症性纤维化伴脂多防变，汇管区及小叶内纤维化发展成肝硬化。中止果糖摄入可使s小叶内纤维化逆转，但汇管区纤维化及汇管区周围的脂肪变不受台影响。区。半乳精血症半乳糖一三一磷酸盐尿着转换酶缺乏，肝毒性的【法乳糖一1一磷酸盐及半乳糖醇堆积。汇管区有纤维化及脂肪变但回较炎症，可伴中度肝坏死及假腺泡形成。区糖原累积病w型是一种分支酶缺乏的支链淀粉病，常在5回乡议内发生肝硬化，门脉高压及肝衰竭。回②蛋白质代谢缺陷回队酪氨酸血症常见于P一羟酸盐羟化酶缺乏的6个月以上，病情不甚严重的患儿，其特点是结节性肝硬化，肾小管功能失调及发育生长障碍。病情发展较慢，可并发肝细胞癌。低酪氨酸及低苯丙氨酸饮食能防止肾功能失调的出现，但对肝病的发生与发展无防治效果。
　　二、病理
　　1．病理表现
　　（互）早期肝硬化纤维隔内有新生的胶原，其特点为富含细胞并呈肿胀，基膜内有粗细不一的胶原来，纤维增生活跃，再生结节不匀称。
　　但）晚期肝硬化纤维隔充满含1与皿胶原的粗胶原束。有较大的多小叶性肝再生结节。肝细胞呈2层或3层厚，呈辐射状排列的肝小叶不复可见。
　　2．形态学分型
　　（l）小结节型病变沿单个腺泡分布。结节直径大小1－3 Inln／J。而均匀。纤维也细而匀称。输入及输出血管被纤维隔包围，切片上汇管区与肝小静脉终未支仅偶见。
　　（2）大结节型病变沿复合腺泡及腺泡团块分布。结节直径大小豆一5 Cm，多数大于ICm，但小于3 Cffi，多小叶性结节最大可达6cm，纤维隔粗。肝叶特别是左叶有变形。
　　（3）混合结节型见大小结节混杂，结节内可见不规则，散在分布的中央静脉及汇管区，后者称少。
　　（4）不完全分隔型纤维隔占突出地位，部分分隔骤然中止于肝实质内，并不和汇管区相连接。结节大小可以不等。腺泡结节仍可正常。
　　小结节性肝硬化如酒精性肝硬化中所见，可向大结节型肝硬化转变。
　　肝硬化伴或不伴活动性，可根据切片上有无肝细胞坏死和炎症来判断，非活动期的纤维束与肝实质分界清楚。近年来肝硬化活动常被归于是否有并存的慢性活动性肝炎或酒精性肝炎。
　　
　　论断要点
　　肝硬化的早期诊断是较困难的，病理上确定有肝硬化的患者，可以不出现任何症状，因此详问病史和严密观察肝脏的情况有助于早期诊断。
　　一、病史
　　既往有病毒性乙型肝炎，丙型肝炎病史，长期饮酒，长期营养缺乏等。
　　二、临床表现
　　肝硬化的临床表现基本上可归纳为；肝细胞功能衰竭、门脉高压、肝性脑病和腹水。肝细胞受损的程度决定其生化异常，健康肝细胞的量决定肝功能的好坏。最常见的症状为纳减、上腹胀、倦怠乏力及体重减轻。肝痛与肝内坏死、炎症有关。肝质地中度或中等偏硬。很少质硬如石。肝硬化很少有压痛，但部分病例接之有痛楚感。在同一吸气或呼气状态下，肝大小依靠肝上下界的叩诊。肝硬化时右叶下缘常不易触及而左叶增大。脾肿大，消化道出血时，脾缩小，经输血府液后逐渐增大。腹壁可见静脉曲张。，腹腔内积液＞sbond时能叩出移动性浊音。此外还有蜘蛛症或男）检发育及率九萎缩。有时有黄疽表现。肝硬化早期腹水，使防部绷紧。形象葫芦状。晚期呈倒葫芦状，腹壁松弛，上腹胀满。三、实验室检查良只反映肝损害的严重程度。血清ALT、Agr持续升高，只说明损伤的肝细胞有炎症活动。同时碱性磷酸酶（AKP或谷酸胺转酞酶（丁一呼）同时有升高，血清白蛋白减低见于中度以上损害，其持续低下有预后价值。血清前白蛋白对重症肝炎有估价预后的意义。对肝硬化意义不大。凝血酶原时间或凝血酶原活动度能反映肝实质细胞的功能，维生素K不能纠正的凝血酶原活动度表示预后不良。 
　　肝纤维化的检测：当前肝纤维化的最佳期指标为血清m型前胶原叩一皿一P），其次为单胺氧化酶（MO），透明质酸酶（HA），还有脯氨酸羟化酶。赖氨酸氧化酶等。近年来，还有测血型前胶原抗体和FAB片段（FAB－P一见一P）及板层蛋白（l。un）浓度。这些在肝硬化均有明显增高。
　　四、肝脏活组织检查
　　肝穿刺活检测是最理想的诊断方法。活检测对于原因不明的肝硬化也有启示。
　　五、影像学检查
　　影像诊断可提供有用的信息，目前有以下几种：
　　1．超声扫描图肝硬化超声所见多为非特异征象，包括肝边缘、肝外形肝内回声及血管走向的改变，异常图像约见于防叽一叨叽，但与其他肝病亦有重叠。超声扫描主要的价值在于检测肝硬化的并发症，即门脉高压及肝细胞癌以及肝硬化伴肝外或肝内胆瘀的鉴别（前者肝内胆管扩张、后者无几 
　　2．CT扫描对晚期肝硬化，认为CT诊断可以替**腔镜和肝活检。CT扫描中，大结节肝硬化较小结节肝硬化易于辨认，在国内，大结节和混合结节型也较多见。
　　3．核素扫描可示肝外形改变，常见古叶萎缩、左叶增大，牌及骨髓显象。肝脏扫描有助于黄泣的鉴别。4．血管造影静脉造影肝外形不规则。有结节压迹大的提示为大结节型肝硬化。
 
　　西医治疗概要
　　肝硬化的治疗是综合性的，应早期针对病因或相关因素治疗。
　　一、一般治疗
　　1．休息代偿期肝硬化病人，应适当减少活动，注意劳逸结合；失代偿期肝硬化，应卧床休息。
　　2．高蛋白饮食应尽量补充高蛋白、高热量。高维生素，蛋白质摄入量每日30－50 g，有腹水者需每日75 g以上。肝性脑病倾向者应控制蛋白摄入。
　　3、胃肠外营养肝硬化病人每日需热量125．4－167．2 J／kg，其中碳水化合物5．5－7．5．一脂肪队6－0．6少一、氨基酸｝6－0．75g／kg。
　　。4．维生素及时补充各种维生素的缺乏。、。5．病因治疗肝炎后肝硬化，应根据病毒复制情况，适当选拥抗病毒治疗满物引起的应立即停药；酒精性肝硬化绝对禁酒。g＞6．对症治疗＊二、抗纤维化治疗b迄今为止并无满意的方法，以下4类药可能有一定疗效。恰1．抑制胶原合成可用丁一干扰素、前列腺素E等。匣2．作用于前胶原的RNA转择后常用秋水仙碱。区3．促进胶原降解常多用不饱和卵磷脂。四十．钙通道阻滞剂三、腹水的治疗
　　腹水的治疗目前在于预防可能产生的并发症，控制腹水进行性加重以减轻高度水肿引起病人的不适感。
　　至．钠和水的限制以无盐和低盐饮食为主，用利尿剂治疗时可相应增加。
　　2．利尿剂宜联合用药，螺内酯、氨苯蝶呢可作为首选，联合方式有：①螺内酯（或氨苯蝶院）十氢氯喷嚏；②螺内酯（或氨苯蝶惯）十氢氯嚼咦十映喀米（或丁尿胺）；③螺内酯十块睦米十甘露醇。 
　　3．白蛋白用20％人血白蛋白万一50 ml静注后，再予快睦米20一物吗静注。
　　4．难治性腹水的治疗可采用①利尿剂十扩容方法；②自身腹水回输；③腹腔穿刺放液；④腹腔一颈静脉分流术。
　　四、肝移植及肝细胞移植
　　不同病因的肝硬化末期属于肝移植的适应证：原发性胆汁性肝硬化的移植适应证是血胆红素大于250 twL，肌肉进行性瘦小，严重皮肤病痒，凝血因子减少。术后易发生出血、感染等严重并发症。肝炎后肝硬化适宜于肝移植者亦属伴功能不全的晚期病例，但不应伴有严重肝外疾患。酒精性肝硬化必须在发生酒精性精神病前进行肝移植。肝细胞移植很有可能替代全肝移植，胎肝细胞悬液输注亦有可能改善伴存的肝性脑病、肝肾综合征的肝硬化病人，延长其生命，但不能根治。