中枢神经系统血管炎

　　一、 概述和分类

　　尽管包括动脉硬化性脑梗死和多发性硬化在内的许多中枢神经系统疾病可能和免疫异常有关，但中枢神经系统血管炎（Central nervous system vasculitis）是指一类累及中枢神经系统的炎性血管病。此病在20世纪50年代后期被首次描述，其发病原因除极少数和微生物的直接感染有关外，多数血管炎可能由微生物感染所诱发的自身免疫异常导致。出现血管壁纤维素样坏死、炎性细胞浸润、渗出以及管腔内血栓形成，在炎症后期出现血管壁的纤维化和动脉瘤形成或血管的机化闭塞.对周围脑组织的损害包括炎症对血管的直接损害，以及血管壁损害后导致的脑组织梗塞和出血。其诊断主要依靠组织活检和血管造影。

　　因临床和病理改变不同此病具有多个同义词[1-5]，感染性血管炎强调血管炎由于微生物感染引起。在自身免疫性血管炎中中枢神经系统原发性动脉炎是一个比较广泛被采用的诊断；限局性中枢神经系统动脉炎强调病变局限于脑和脊髓；中枢神经系统肉芽肿性血管炎或巨细胞性动脉炎强调部分患者的血管炎以肉芽肿形成为特征性病理改；良性中枢神经系统血管炎反映出部分病人病情比较轻微。
按发病原因中枢神经系统血管炎基本分为4类[4]：

　　（1） 感染性血管炎，包括梅毒性血管炎、细菌性血管炎、真菌性血管炎和病毒性血管炎。

　　（2） 原发性血管炎，只累及中枢神经系统，包括结节性动脉炎、过敏性肉芽肿、TAKAYASU综合征、Wegner肉芽肿、淋巴细胞性动脉炎、过敏性动脉炎。

　　（3） 继发性血管炎，为系统性或全身疾病引起所引起，包括自身免疫病合并血管炎（系统性红斑性狼疮、风湿性关节炎、硬皮病、皮肌炎、重叠性胶原病和干燥综合征） 以及感染、药物和肿瘤相关的过敏性血管炎。

　　（4） 不能分类的血管炎累及中枢神经系统，如血栓闭塞性血管炎、Moya-Moya综合征、Sneddon综合征、Cogan综合征、孤立的中枢神经系统血管炎。

　　二、病因和发病机制

　　感染性中枢神经系统血管炎和微生物的感染存在直接的关系[1-3]，致病菌包括梅毒、支原体、细菌、真菌和病毒。梅毒已经成为近几年最常见的一种感染性血管炎，支原体和细菌也可以引起血管炎，任何颅底的感染均可以导致进入脑的大血管闭塞或局部血管炎，特别是在结核和真菌感染，结核感染可以导致40%的深穿动脉发生炎症，引起基底节、白质和小脑的梗塞。毛霉菌和放线菌易侵犯血管导致出现血管炎样的血管造影图象。带状疱疹眼炎爆发后几个月可以产生同侧的血管炎，在血管内皮细胞内可以发现病毒颗粒。

　　自身免疫性血管炎可能是微生物感染后导致自身免疫的异常所致[2]。遗传易感性的增加使血管易于对抗原的刺激发生异常的反应[6]。微生物的蛋白分子刺激免疫系统产生相关的免疫反应，免疫系统在清除微生物的过程中把血管壁上具有微生物蛋白抗原特性的正常蛋白（分子模拟机制）也进行破坏，导致血管炎的产生。这个过程可以是免疫复合物的沉积导致血管损害，如结节性动脉炎和过敏性动脉炎，出现抗心磷脂抗体、抗内皮细胞抗体和抗中性粒细胞抗体的升高[7]。也可以是CD4阳性T细胞-内皮细胞反应性的血管损害[6]，如巨细胞动脉炎和孤立性中枢神经系统动脉炎。

　　在血管炎的发展过程中抗内皮细胞抗体与抗中性粒细胞的胞浆抗体可以识别不同的抗原，在原发性系统性血管炎、继发性血管炎，包括SLE、类风湿性血管炎、继发于重叠综合症的坏死性血管炎等患者中均可出现抗内皮细胞抗体。抗中性粒细胞的胞浆抗体和结节性动脉炎、过敏性肉芽肿、Wegner肉芽肿的发生有密切的关系。血管内皮细胞的损伤在血管炎的发生和发展中发挥重要的作用，内皮细胞表面的粘附因子和内皮下的基质共同参与炎细胞自血管腔内向炎症反应部位的迁移过程，造成血流的阻断和局部血管组织的损伤，活化的内皮细胞同时有促凝集作用炎性细胞因子IL-1β和TNF-α通过增加内皮细胞组织因子表达和触发其他促凝系统而激活外源性凝血系统，而导致动脉和静脉内血栓形成。严重炎性过程对血管壁的破坏导致脑出血的发生。

　　三、病理改变

　　大脑为最常受累及的部位95%，脑桥和延髓次常受累及32%，其次分别为小脑18%和脊髓16%[8]。血管炎主要累及软脑膜及皮层的中小动脉血管壁[ 9, 10] ，较少累及静脉和微静脉。血管炎的病理改变具有多变性，同一个脑标本内可以见到一系列处于不同时期以及组织学类型不同的血管炎改变，在急性期表现为大量中性白细胞的炎性渗出，在感染性血管炎还可以发现微生物体的存在。慢性期出现淋巴细胞和多核巨细胞伴血管壁局灶纤维样坏死，肉芽肿性动脉血管炎中可见郎汉细胞，也可以表现为坏死性淋巴细胞性血管炎。处于稳定期的以疤痕组织形成为主的病变。

　　血管炎导致的血管闭塞引起局部脑组织坏死，正常脑组织结构破坏伴随大量格子细胞出现，在坏死脑组织的附近可以看到血管炎的存在，也可以看到慢性缺血导致的弥漫性脱髓鞘，中枢神经系统弥漫性损害伴随局灶性病变最常见，约占57%，仅出现局灶颅内病变者占35%，仅出现弥漫病变最少见，占12%[11]。在少数情况下血管炎可以导致脑出血或蛛网膜下腔出血。

　　四、临床表现

　　中枢神经系统血管炎的发病年龄为15—96岁（平均50.5岁），男性发病率较女性略高或相同[8]。临床表现具有很高的可变性[4]，发病从急性到慢性，病程呈现进展性或波动性。其神经系统症状和体征限局性或弥散性（表1），但基本具有三个主要表现；头痛、多灶性的神经功能缺陷和弥漫性的脑损害症状[12]。在系统性疾病导致的中枢神经系统血管炎病人可以发现皮肤、关节、肺、肾脏、眼睛损害的症状和体征。

　　表1、中枢神经系统血管炎的临床表现

　　症状 百分比（%）

　　头痛 62
　
　　偏瘫 55
　
　　认知障碍 51

　　意识减退 28

　　癫痫 21

　　脊髓症状 18

　　脑出血 3

　　（一）头痛：复杂性头痛是最常见的且多为最先出现的症状，占60-70%，表现为类似偏头痛样或剧烈头痛，可为急性或慢性发病，程度可轻可重，也可自行缓解。

　　（二）局灶性中枢神经系统损害：局灶性的CNS症状也很常见，包括短暂性脑缺血发作、卒中、偏瘫、颅神经病变、癫痫、共济失调等，由于血管腔阻塞或血栓形成而引起的脑组织缺血，表现为局灶或多灶性脑梗塞，伴或不伴有出血改变。由于动脉壁的灶性坏死和炎性动脉瘤的形成引起血管壁破裂导致脑出血，但相对于缺血病变比较少见，在出血的病人中颅内出血最常见，也可表现为珠网膜下腔[11]和脊髓硬膜下腔出血。

　　（三）弥漫性脑损害症状：可出现一过性意识水平的改变，或认知功能改变，或反复发作伴有意识丧失的惊厥[14]，尚可出现部分运动性惊厥[15]。部分患者表现为进行性的智力减退 [14，16]。阿尔茨海默病可与中枢神经系统血管炎同时出现，因此，对于诊断为中枢神经系统血管炎的患者，若激素治疗有效后仍出现进展性的智能下降，应考虑到此点[17]。

　　五、辅助检查

　　（一） 血液检查：

　　对于微生物感染性疾病应当根据需要作相关的血清学试验。一般的实验室参数对于确定自身免疫异常导致的中枢神经系统血管炎缺乏足够的敏感性和特异性[1-3]，仅10%的病人出现血沉加快，常无血清学和免疫学持续性的异常改变。近年发现抗中性粒细胞抗体检测在小血管炎的诊断中起着很重要的作用[7]，在中枢神经系统血管炎这些自身抗体检查意义仍有待确定。

　　（二） 脑脊液检查：

　　脑脊液检查包括特定的微生物学染色培养和血清学试验以鉴别血管炎的类别。微生物感染可能会发现微生物体的存在以及脑脊液内细胞的异常增多，在结核性血管炎可以发现低糖和低氯，而在梅毒性脑膜血管炎常常出现梅毒相关抗体或抗原的阳性发现。自身免疫性血管炎脑脊液检查没有特殊改变[1-4]，最常见的改变是脑脊液蛋白轻度升高，伴随轻度淋巴细胞反应或出现中性白细胞。寡克隆区带阳性，在脑部炎性病变均可见到寡克隆区带阳性，因此对诊断缺乏特异性。

　　（三）影象学检查：

　　中枢神经系统血管炎的一个主要诊断手段是脑血管造影，约60%的患者出现异常改变，主要表现为多发性的血管交替狭窄和扩张[4]。血管造影异常也常见于非血管炎性情况，尤其是脑血管痉挛，如用药（、盐酸苯丙氨醇或含类药物的戒断治疗药物）、产后和高血压以及中枢神经系统感染，甚至动脉粥样硬化[11，18，19]，所以其分析必须结合临床资料。
CT与MRI作为一类非创伤性检查对诊断有一定的帮助，其异常改变缺乏特异性。MRI较CT更为敏感[18]。MRI最常见的表现是广泛的皮层和白质的损害，应用对比剂可见软脑膜出现增强[3]。孤立性脑内血管炎可以出现占位效用[21]。其中DW1更能够反映血管炎是否处于活动期的改变[22]。

　　其他影像学手段常常用于脑循环的研究（包括MRA，PET，SPECT等），他们在血管炎的诊断中所起的作用尚待进一步研究。经颅多普勒可以检测近端大血管异常，因此对于类及近端血管的中枢神经系统血管炎患者的预后及随访工作有所帮助[24]。MRA可以发现血管的异常改变[25]，但对于较小直径的受累颅内血管不能显示，因此不能与传统的脑血管造影等价[26]。DSA为一种相对敏感的检查方法仍有10-15%的中枢神经系统血管炎患者由于受累血管太小而不能检测出[25]。脑血管炎患者中有1/2出现异常的碘标记的白细胞在脑部聚集，因为白细胞会聚集在血管炎累积的血管支配区域的坏死组织或缺血区，而对脑血管炎具有一定的诊断价值[3]。脑的功能性造影如PET，SPECT可用于非特异性的检查方法证实继发于血管炎症的缺血改变。但是，弥漫性的灌注异常和多发的局部灌注异常见于神经精神性狼疮，使用，HIV相关痴呆，和其他情况。虽然功能性的脑影像学检查可用于评价血管炎，但需谨慎解释，因为以下几点；1 脑血流缺陷，并不总是和神经系统症状相关。2 灌注异常不能分辨血管炎和其他形式的血管病，如血管痉挛，AS，血栓栓塞性疾病。这些异常不能分辨原发的CNS过程。如PACNS和颅外病变的神经表现，如恶性高血压和尿毒症。

　　（四）组织活检病理检查

　　病理检查在诊断中枢神经系统血管炎中具有重要的意义[9,10]。炎症性血管病变可累及脑实质及软脑膜任何直径的血管[7]，没有选择性[1]，病变呈阶段性，所以活检有很大的局限性，敏感性仅为53-80%[1]。通过选择活检部位而得到一定的改善[1]，如选择产生相应神经系统体征的部位，影像学异常区域尤其是可增强部位的取样都有可能增加阳性率。对于缺乏局灶性损害的病例，常将非优势半球的颞极作为取材部位。颅底脑膜的取样对于排除一些潜伏感染和肉瘤样病变较重要。脑活检也有一定的假阳性率，水痘-疱疹病毒感染、细菌性脑膜炎、梅毒、结核、真菌感染、何杰金病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、Wegener病、淋巴增生性肉芽肿和中毒均可出现中枢神经系统血管炎样表现。

　　六、诊断和鉴别诊断

　　中枢神经系统血管炎的诊断非常困难，主要依靠患者的临床表现、影象学检查结果和病理改变特点，对于出现不能解释的头疼、慢性血管炎和青年人出现的中风应当考虑到此病的可能。虽然影象学检查也具有重要的意义，但诊断的金标准是脑病理检查[26]。感染性血管炎必须找到微生物感染的直接和间接证据。

　　对于原发性血管炎的诊断标准为[19]：① 临床症状主要为头痛和多灶性神经系统障碍，症状至少持续6个月以上或首发症状非常严重。②血管造影发现多发的动脉节段性狭窄。③除外系统性炎症或感染性疾病。④软脑膜或脑实质活检证实为炎症，无微生物感染、动脉粥样硬化和肿瘤的证据。

　　由于脑活检的高危险性，部分病例缺乏活检结果而只能依靠血管造影诊断，正因如此，临床医生对于中枢神经系统原发性血管炎的认识有限，很难作出正确的诊断，由于此病是一类治疗有效的疾病，因此对于反复发生脑血管病或是脑血管病非高危人群出现卒中发作应想到此病并作出相应的检查。对于突发头痛伴或不伴有局灶神经系统体征女性患者，若脑脊液检查正常或接近正常，血管造影符合血管炎改变，应高度怀疑此病的诊断。此时对如下病史的询问很重要：（1）药物服用史，尼古丁、或口服避孕药及雌激素替代疗法等。（2）复杂性头痛病史。（3）嗜硌细胞瘤。（4） 产后。

　　自身免疫异常导致的中枢神经系统血管炎应当和其他导致中枢神经系统多灶损害的疾病进行鉴别[12]，系统性的血管炎一般表现为中枢神经系统的症状伴随炎性表现、周围神经病和其他器官累及的表现。脑独立的血管炎做脑脊液检查非常重要，除做脑脊液检查、脑血管造影、血清学检查外，诊断的证实需要脑活检。

　　1、显性遗传性脑血管病伴随皮层下痴呆和白质脑病：这是一种主要累及脑白质的多发性梗塞灶的显性遗传病，大脑皮层基本没有异常改变，皮肤和腓肠神经活检的电镜检查可以发现小血管壁平滑肌细胞表面嗜锇性颗粒[27-29]，脑内血管出现玻璃样变，而血管炎一般散发出现，为多发的双侧幕上病变，累及皮层和白质。病理改变主要为炎性改变。

　　2 、动脉硬化性脑梗塞或Binswanger综合征，可以表现为多发性脑梗塞伴随白质的损害，大脑皮层一般没有累及，发病年龄较血管炎偏大，常存在动脉硬化的好发因素，血清学检查没有抗中性粒细胞抗体的升高，血管造影也没有血管炎的改变。病理改变在动脉硬化性脑梗塞或Binswanger综合征没有严重的血管壁炎细胞浸润。

　　3、多发性硬化，部分中枢神经系统血管炎患者的临床表现类似多发硬化，出现自发缓解及复发，伴有视神经病变和脑干病变，脑脊液寡克隆区带阳性，但惊厥、严重头痛及脑病等常出现在中枢神经系统血管炎，很少出现在多发性硬化中。多发性脑梗塞伴随弥漫性的白质损害的影象学改变出现在血管炎，不出现在多发性硬化。

　　4、中枢神经系统肿瘤，孤立的或继发性中枢神经系统血管炎可以表现为假瘤样改变，出现局灶性的神经系统体征和类似肿瘤的影象学改变[30]，虽然可以对孤立的炎性病灶进行糖皮质激素实验性治疗，观察病灶是否消失，但不能除外中枢神经系统原发性的淋巴瘤，所以两者的鉴别主要在于病理检查。

　　七、治疗

　　由于肿瘤和细菌感染均可以出现类似中枢神经系统血管炎的临床和影象学改变，所以在没有明确诊断以前，应当避免盲目使用免疫抑制剂[12]。由于血管炎伴随的可逆性血管痉挛在一些患者中可能起作用，治疗前应停止任何血栓形成或血管痉挛刺激因素，如口服避孕药、尼古丁和拟交感类药。

　　对于微生物感染导致的中枢神经系统血管炎必须在明确诊断后采取相应的抗微生物药物治疗。

　　对自身免疫性血管炎的治疗首选联合应用皮质激素和环磷酰胺[31]。不论是活检证实或是血管造影确诊的血管炎，糖皮质激素联合免疫抑制剂均有一定的疗效。到目前还没有确定是否所有诊断为血管炎的患者均应使用，在药物剂量以及疗程长短方面没有统一的标准。对于急性局灶性神经系统损害，如果脑脊液检查正常，依靠血管造影诊断的血管炎患者不适于早期即应用糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗，相对短期（3-6周）大剂量皮质激素联合应用钙离子拮抗剂也很有效，对于进展性或经活检证实的血管炎，尤其是巨细胞动脉炎的患者应首选联合治疗方案，治疗时间通常维持在症状缓解6-12个月后。糖皮质激素联合免疫抑制治疗会出现严重药物不良反应，如出现持续性白细胞降低，改用静脉输注免疫球蛋白后症状可以得到改善，疗效的巩固需要间断静脉输注（2-6个月）来维持。