高泌乳素血症

    【概述】

    高泌乳素血症（Hyperpro-lactinemia,HPRL），系指由内外环境因素引起的，以PRL升高（≥25ng/ml）、闭经、溢乳、无排卵和不孕为特征的综合征。近20几年来，关于PRL的生理生化研究取得巨大的进展，而PRL放免测定、颅脑CT和MRI诊断技术的进步，提高了HPRL的诊断水平，其发生率也有增高趋势。同时抗催乳素药物溴隐亭（Bromocriptine,Parlodel）的问世和经蝶显微手术的开展使HPRL的诊治出现了新局面。

    【诊断】

    一、病史

    重点了解月经史、婚育史、闭经和溢乳出现的始因、诱因、全身疾病及引起HPRL相关药物治疗史。

    二、查体

    全身查体。注意有无肢端肥大、粘液性水肿等症象。妇科检查了解性器和性征有无萎缩和器质性病变。检查注意大小、形态、有无肿块、炎症溢乳（双手轻挤压）。溢出物性状和数量。

    三、内分泌功能检查

    （一）垂体功能：FSH、LH降低，LH/FSH比值升高。PRL升高≥25ng/ml。一般认为<100ng/ml多为功能性。≥100mg/ml应注意排除PRL腺瘤。肿瘤越大PRL越高。如肿瘤直径d≤5mm，PRL为171±38ng/ml；d=5～10mm 206±29ng/ml；≥10mm485±158ng/ml。巨大腺瘤出血坏死时PRL可不升高。

    需指出：目前临床所用PRL放射药箱仅测定小分子PRL（MW25000），而不能测定大/大大分子（MW5～100000）PRL，故某些临床症状明显而PRL正常者，不能排除所谓隐匿型高泌乳素血症（occult hyperprolactinemia），即大/大大分子高催乳素血症。

    （二）卵巢功能检查：E2、P降低、T升高。

    （三）甲状腺功能检查：HPRL合并甲低时TSH升高、T3、T4、PBI降低。

    （四）肾上腺功能检查：HPEL合并柯兴氏症和男性化症候时，T、△4dione、DHT、DHEA、17KS升高、血浆皮质醇升高。

    （五）胰腺功能检查：HPRL合并糖尿病、肢端肥大症时，应测定胰岛素、血糖、胰高血糖素和糖耐量试验。

    四、泌乳素功能试验

    （一）泌乳素兴奋试验

    1.促甲状腺素释放激素试验（TRHtest）：正常妇女1次静注TRH100～400μg，15～30分钟PRL较注药前升高5～10倍、TSH升高2倍。垂体肿瘤时不升高。

    2.氯丙嗪试验（Chlorpromazine test）：氯丙嗪经受体机转，阻抑去甲肾上腺素吸收和转化多巴胺功能，促进PRL分泌。正常妇女肌注25～50mg后60～90分钟血PRL较注药前升高1～2倍，持续3小时。垂体肿瘤时不升高。

    3.灭吐灵试验（Metoclopramide test）：该药物为多巴胺受体拮抗剂促进PRL合成和释放。正常妇女静注10mg后30～60分钟，PRL较注药前升高3倍以上。垂体肿瘤时不升高。

    （二）泌乳素抑制试验

    1.左旋多巴试验（L-Dopa test）：该药为多巴胺前体物，经脱羟酶作用生成DA而抑制PRL分泌。正常妇女口服500mg后2～3小时PRL明显降低。垂体肿瘤时不降低。

    2.溴隐亭试验（Bromocriptine test）：该药为多巴胺受体激动剂、强力抑制PRL合成和释放。正常妇女口服2.5～5.0mm后2～4小时PRL降低≥50％，持续20～30小时。功能性HPRL和PRL腺瘤时下降明显，而GH、ACTH下降幅度低于前两者。

    【治疗措施】

    一、对因和原发病治疗

    如祛除不良精神刺激，停用致HPRL药物，积极治疗原发性疾病如垂体肿瘤、甲状腺功能低下、柯兴症等。

    二、抗泌乳素-溴隐亭疗法

    溴隐亭是一种半合成麦角碱衍生物，为多巴胺受体激动剂、可经受体机转，促进PRL-IH合成和分泌，抑制PRL合成和释放，并直接作用于垂体肿瘤和PRL细胞遏制肿瘤生长和阻抑PRL、GH、TSH和ACTH分泌。

    溴隐亭疗法适用于各种类型HPRL，也是垂体腺瘤（微/巨腺瘤）首选疗法，尤以年轻不孕期盼生育者为然。剂量2.5～7.5mg/d，口服。其他抗泌乳素药物包括：左旋多巴（Levo-Dopa）、八氢苯并喹啉（CV205-502）、维生素B6等。详见内分泌治疗章抗泌乳素节。

    三、促排卵治疗

    适用于HPRL、无排卵性不孕、单纯溴隐亭治疗不能成功排卵和妊娠者。即采用以溴隐亭为主，配伍其他促排卵药物的综合疗法：①溴隐亭-CC-hCG；②溴隐亭-hMG-hCG；③GnRH。脉冲疗法-溴隐亭等。综合疗法可以节省抗泌乳素，缩短治疗周期并提高排卵率和妊娠率。

    四、手术疗法

    适合于巨腺瘤出现压迫症状者，以及肿瘤抗药、溴隐亭治疗无效和嫌染细胞瘤多种垂体激素分泌者。

    现行的经蝶显微手术（trans-sphenoidal microsurgery）、安全、方便、易行，疗效类似于溴隐亭疗法。手术前后配伍用溴隐亭可提高疗效。手术缺点是：垂体肿瘤无明显包膜、边界不清者，手术不易彻底或损伤，致成脑脊液鼻腔瘘，继发垂体功能减退。

    五、放射治疗

    适用于HP系统非功能性肿瘤，以及药物和手术治疗无效者。照射方法包括：深部X线、60Co、α粒子和质子射线。同位素90钇、198金垂体植入等。

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    【病因学】

    正常PRL脉冲性释放及其昼夜节律对乳腺发育、泌乳和卵巢功能起重要调节作用。PRL分泌受下丘脑PRL-RH和PRL-IH双重调节，而在正常排卵月经周期中PRL始终处于CNS下丘脑多巴胺能神经介质和PRL-IH张力性抑制性调节下，一旦这种调节失衡即引起的HPPL。HPRL可为生理性和病理性因素所引起。

    一、生理性高催乳素血症

    （一）夜间和睡眠（2～6Am）。

    （二）晚卵期和黄体期。

    （三）妊娠期：较非孕期升高≥10倍。

    （四）哺乳期：受按摩、吸吮引起急性、短期或持续性分泌增多。

    （五）产褥期：3～4周。

    （六）低血糖。

    （七）运动和应激刺激。

    （八）：在时明显升高。

    （九）胎儿和新生儿（≥28孕周～产后2～3周）。

    二、病理性高催乳素血症

    （一）下丘脑-垂体病变

    1.肿瘤：

    非功能性——颅咽管瘤、肉瘤样病（sarcoid）神经胶质细胞瘤。

    功能性——PRL 腺瘤46％；GH腺瘤22～31％。PRL-GH腺瘤5～7％；ACTH腺瘤&Nelson s syndrome4～15％。多功能腺瘤10％；未分化瘤19～27％。

    2.炎症：颅底脑膜炎、结核、梅毒、放线菌病。

    3.破坏：损伤、手术、动一静脉畸形、肉芽肿病（Hand-Schüller-Christian s syndrome）。

    4.空泡蝶鞍综合征。

    5.垂体柄病变、损伤或肿瘤压迫。

    6.精神创伤和应激。

    7.帕金森病。

    （二）原发性和/或继发性甲状腺功能减退症。

    1.假性甲状旁腺功能减退（Pseudo-parathyroidism）。

    2.桥本甲状腺炎（Hashimoto s thyroiditis）。

    （三）异位PRL分泌综合征：未分化支气管肺癌、肾上腺癌、胚胎癌。

    （四）肾上腺及肾病：阿狄森氏病、慢性肾功衰竭。

    （五）多囊卵巢综合征。

    （六）肝硬化。

    （七）妇产科手术：人工流产、引产、死胎、子宫切除术、输卵管结扎术、卵巢切除术。

    （八）局部刺激：炎、皲裂、胸壁外伤、带状疱疹、结核、手术。

    （九）医源-药物性因素：

    1.胰岛素低血糖。

    2.性激素（雌-孕激素避孕药）。

    3.合成TSH-RH。

    4.麻醉药：、、蛋氨酸脑啡肽。

    5.多巴胺受体阻断剂：Phenothiazones、Haloperidol、Metoclprimide、Domperidone、Pimozide、Sulpiride。

    6.多巴胺重吸收阻断剂：Nomifensine。

    7.CNS多巴胺降解剂：Reserpine、amethyl-Dopa。

    8.多巴胺转化抑制剂：阿肽。

    9.单胺氧化酶抑制剂。

    10.二苯氮类衍生物：二苯恶唑氮类、氨甲酰氮、因忽顿、丙咪嗪（Imipramine）、阿密替林（Amitriptyline）、苯妥因（phenytoin）安定和氯硝基安定（Clonazepam）。

    11.组胺和组胺H1、H2、受体拮抗剂：5羟色胺、Amphetamines、Hallucinogens、H1受体拮抗剂（氯苯甲嗪meclizine、吡苄明、Pyribenzamine）、H2受体拮抗剂（甲氰咪呱Cimitidine）。

    （十）特发性。

    【病理改变】

    一、肿瘤型高泌乳素血症

    二、产后型高泌乳素血症

    三、特发型高泌乳素血症

    四、医源性高泌乳素血症

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    【临床表现】

    一、月经失调

    原发性闭经4％，继发性闭经89％，月经稀少、过少7％。功血、黄体功能不健23～77％。

    二、溢乳

    典型HPRL表现为闭经-溢乳综合征，在非肿瘤型中为20.84％，肿瘤型中70.58％，单纯溢乳63～83.55％。溢乳为显性或挤压时出现、为水样、为浆液、或为乳汁。多正常，或伴小叶增生或（macromastia）。

    三、不孕

    70.71％原发性抑或继发性。系无排卵，黄体不健或黄素化不破裂卵泡综合征（LUFS）所引起。

    【并发症】

    （一）低雌激素反应：见于长期闭经者，如潮红、心悸、自汗、阴道干涩、痛、减退等。

    （二）视力和视野变化：见于垂体肿瘤累及视神经交叉时，可出现视力减退，头痛、晕眩、偏盲和失明，以及颅神经Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ功能损害。眼底水肿、渗出。

    （三）高雄激素反应：中度肥胖、脂溢、痤疮多毛。

    （四）肢端肥大症：见于PRL-GH腺瘤时，GH升高。

    （五）粘液性水肿：见于合并甲低时。

    （六）糖尿病和糖耐量试验异常。

    【辅助检查】
   
    （一）蝶鞍断层：正常妇女蝶鞍前后径<17mm，深度<13mm、面积<130mm2、容积<1100mm3。若出现如下景象应作CT：①风船状扩大（ballooning）；②双鞍底或重缘（double floors）；③鞍内高/低密度区或不均质；④平皿变形（saucer、like pattern）；⑤鞍上钙化灶（hyperostosis）；⑥前后床突骨质疏松或鞍内空泡样变；⑦骨质破坏（erosion）。

    （二）电子计算机断层（CT）和核磁共振（MRI）：颅内病灶精确定位和放射测量。

    （三）造影检查：包括：海棉窦造影（intercavernous sinus venography）、气脑造影（pneumoencephalography）和脑血管造影（vasoencephalography）。

    眼科检查 包括视力、视野、眼压、眼底检查，以确定有无颅内肿瘤压迫症象。

    预防常识：

    对于育龄妇女，尤其是20-40岁者，如是出现了月经不调-泌乳-不育或月经不调-泌乳-头痛等三联征时，应尽检查血中PRL水平以明确诊断并做相关的检查瞭解原发病，予标本同治。

    高泌乳素血症引起不孕不育

    因男性原因致配偶不孕者宜称男性不育症（而不应称男性不孕症）。在女性则有不孕与不育之分：不孕（Sterility）指没有受孕的能力，即育龄夫妇长期同居，正常，未避孕而未能怀孕；是由于精子或（和）卵子的异常，或生殖道的障碍，不能使精子与卵子相遇、结合而着床。不育（Infertility）指实际上或临床上未能生育，即虽有过妊娠，但均以流产、早产、死胎或死产而告终，从未获得过活婴；精子与卵子虽已结合，在子宫内膜着床后，胚胎或胎儿成长障碍或娩出障碍等而不能获得活婴。有些专题研究指出：受精卵在着床前约15%已死去。

    高泌乳素血症药膳偏方：

    高泌乳素血症，是指机体泌乳素产生或转运受阻，使血中泌乳素增高，进而影响生殖功能的疾病。临床主要症状为月经稀发，闭经，溢乳，不孕。中医学属“闭经”、“乳泣”、“月经过少”、“不孕”等范畴。

    桃仁墨鱼汤

    墨鱼1尾去内脏，与桃仁6克加水400毫升同煮至鱼熟。食鱼喝汤，1次/日。  功能活血化瘀。主治血瘀型高泌乳素血症；症见月经失调，或月经提前，或月经过多，或崩漏不止，或闭经，不孕，溢乳，胸胁胀痛，烦躁易怒，经前或下腹疼痛拒按，腰酸痛，经血色暗红、多血块。

    益母草乌豆煎

    益母草30克、乌豆60克入水500毫升同煎取汁，调红糖、黄酒。服2次/日。  功能行气活血。主治气滞血瘀型高泌乳素血症；症见月经失调，或月经提前，或月经过多，或崩漏不止，或闭经，不孕，溢乳，胸胁胀痛，烦躁易怒，经前或下腹疼痛拒按，腰酸痛，经血色暗红、多血块。

    鹿角胶粥 

    粳米100克加水600毫升煮粥，半熟时入鹿角胶10克、生姜3片同煮稀粥食。1次/日。  功能补益肾精。主治肾虚精亏型高泌乳素血症；症见月经过少或稀发，或闭经，或不孕，腰酸耳鸣，头晕健忘，畏寒肢冷。

    黑豆苏木饮

    黑豆100克、苏木10克同加水适量炖至黑豆熟透，去苏木入红糖适量溶化。分2次/日，食豆饮汤。  功能补肾活血。主治肾虚血瘀型高泌乳素血症；症见月经失调，或月经提前，或月经过多，或崩漏不止，或闭经，不孕溢乳，烦躁易怒，经前或下腹疼痛拒按，腰膝酸痛，耳鸣头晕，经血色暗红、多血块。

    鳖甲滋肾汤 

    鳖鱼1只（300克以上）入沸水锅烫死，取出后去头、爪、鳖甲、内脏，切小块。鳖块再入锅，入枸杞子30克、熟地15克，加水600毫升，文少炖熟透。服1次/日。  功能补肝肾滋阴。主治肝肾阴虚型高泌乳素血症；症见月经过多，或阴道出血不止，腰膝酸痛，烦躁易怒，失眠多梦，溢乳质稠，或有午后潮热，手足心热。

    山楂麦芽茶

    生山楂50克，炒麦芽30克；或单味炒麦芽60克。诸味煎水代茶饮，1剂/日。  功能回乳。主治各种溢乳症，包括高泌乳素血症、产后回乳、人流后回乳等。

    乌鸡汤

    雄乌鸡500克切块，与陈皮、高良姜各3克，胡椒6克，苹果2个同入锅，加葱、醋、酱各适量，加水没过鸡面炖熟。连汤服食，1～2次/日。  功能补益气血。主治气血虚弱型高泌乳素血症；症见月经量少或闲经，或不孕，溢乳清稀色淡，面色不华，言语无力，疲倦少动。

    月季花酒

    干燥月季花10朵烧灰存性，黄酒适量送服。  功能行气活血。主治气滞血瘀型高泌乳素血症；症见月经失调，或月经提前，或月经过多，或崩漏不止，或闭经，不孕，溢乳，胸胁胀痛，烦躁易怒，经前或下腹疼痛拒按，腰酸痛，经血色暗红、多血块。

    归芪瘦肉汤

    瘦猪肉片250克，当归12克，黄芪30克，同入锅，加清水适量，武火煮沸后改文火煲2小时，调味食。  功能补气健脾，养血调经。主治血虚气弱型高泌乳素血症；症见面色苍白，眩晕心悸，月经不调，经色淡红而量少，渐至闭经，体倦气短，饮食减少。

    当归黄精牛肉汤

    鲜嫩牛肉块250克、当归12克、黄精30克、陈皮3克同入锅，加清水适量，武火煮沸后改文火煲2～3小时，调味食。  功能补血养肝，健脾益气。主治气血虚弱型高泌乳素血症；症见月经量少或闭经，或不孕，溢乳清稀色淡，言语无力，疲倦少动，面色萎黄，神疲乏力，心悸眩晕。

    红花山楂酒

    红花15克、山楂30克同入白酒250毫升浸泡1周。饮15～30毫升/次，2次/日。根据酒量大小，以不醉为度，经前连用3个月。  功能活血化瘀。主治血瘀型高泌乳素血症；症见月经失调，或月经提前，或月经过多，或崩漏不止，或闭经，不孕，溢乳，烦躁易怒，经前或下腹疼痛拒按，腰膝酸痛，月鸣头晕，经血色暗红、多血块。

    苡米山楂粥

    薏苡仁30克，扁豆、山楂（去核）15克，加水400毫升同煮粥，加红糖适量调服。1次/日。  功能健脾化痰。主治痰湿阻滞型高泌乳素血症；症见月经稀发或闭经，或不孕，溢乳，体形肥胖，晨起痰多，恶心欲呕，食欲不振，脘腹胀闷，口腻，口不干或口干不欲饮。

    参枣当归牛肉汤

    鲜嫩牛肉块250克、当归20克、党参30克、红枣6个（去核）同入锅，清水适量，武火煮沸后改文火煲1～2小时，调味食。  功能补血调经，补气健脾。主治气血虚弱型高泌巩素血症；症见月经不调，经行量少，小腹疼痛，或经闭不行，体倦乏力，食欲减少，头晕眼花，心悸失眠。亦可用治血虚头晕眼花，心悸等。