烟草致癌的分子机理

　　 烟草包含40种以上的致癌物质，大部分都通过导致DNA损伤来诱发肺癌。Kip West et al.在The Journal of Clinical Investigation上报道烟草可以通过激活抗凋亡信号蛋白AKT来直接作用于细胞。
　　 Kip West et al.开始研究肺上皮细胞在经过烟草刺激DNA损伤后怎样避免凋亡，而且还能对化学药物产生抗性的。抗凋亡蛋白AKT以前被发现在肺癌细胞系中组成性激活。这个丝苏氨酸蛋白激酶与许多细胞生理功能有关，包括葡萄糖代谢，细胞周期和凋亡。
　　 Kip West et al.分析了烟草中的致癌物质是否能够激活细胞中的这些途径。他们选取了两种细胞系，一种是主气管的上皮细胞系，能够产生肿瘤，另一种是支气管上皮细胞系，能够产生腺肿瘤。研究者用烟草中的两种有效成分来刺激细胞，成瘾成分及多种致癌物质前体尼古丁，和强力致癌物质4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK)。
　　 尼古丁和NNK都能够有效的诱导AKT的磷酸化，接下来导致了一系列下游分子的磷酸化如（GSK3，forkhead transcription factor family (FKHR)，eukaryotic translation initiation factor 4E (EIF4B) and the ribosomal kinase p70S6K.）。处理后细胞的粘连和对生长激素的依赖都下降了，这两个指标是细胞发生转化的标志。更重要的是，尼古丁和NNK对细胞处理后增加了离子辐射和H2O2等压力处理后细胞的存活率。这也可能是肺癌细胞对化学药物处理有抗性的原因。
　　 研究者发现在体内，增加小鼠气管上皮细胞中的AKT活化水平后升高了小鼠患肺癌的机率。而且在10例吸烟者患肺癌的病例中也发现了AKT的磷酸化。
　　 这个研究首次提出了烟草对肺水平细胞造成直接伤害的证据，而且在分子水平上对肺癌的发生进行了初步的分析。