小儿感染性休克研究进展

　　1963年重症监护医学出现之前，明尼苏达大学报道900例患革兰阴性细菌感染性休克的患儿中，死亡率高达97％。1996年，美国一机构对100例败血症伴发多器官衰竭的儿童研究表明总死亡率为15％。尽管感染性休克的预后有了显著改进，但在新生儿及儿童中仍有较高的发病率和病死率。本文就其研究进展作一综述。
 
　　1 发病机制

　　感染性休克代表了宿主对全身性炎症的病理生理反应，已知诱发全身性炎症的两类诱导剂是内毒素（革兰阴性细菌细胞壁的脂多糖成分）和超抗原〔包括革兰阳性细菌的肽聚糖／脂磷壁酸复合物、外毒素（如toxicshocksyndrome  toxin-1，TSST-1，毒素性休克综合征毒素-1）及与分支杆菌和病毒有关的毒素〕。循环中的内毒素与巨噬细胞膜上脂多糖蛋白和CD14受体结合导致炎性基因的激活和表达〔1〕。超抗原可不经过通常的抗原呈递细胞（APC）和T细胞受体（TCR）识别过程而引发血循环中30％的T淋巴细胞活化。活化的炎性细胞启动一系列生化级联过程并激活磷脂酶A2、环氧合酶、补体及其它细胞因子，继而导致前列腺素、血小板活化因子（PAF）、白细胞三烯和细胞因子升高〔2〕。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-1β（IL-1β）协同作用促进级联反应的正反馈，并引起发热、血管扩张、心血管衰竭和乳酸性酸中毒。这些细胞因子刺激炎性细胞及内皮细胞释放许多重要的效应分子包括炎性细胞因子（IL-6、IL-8和INF-γ）及一氧化氮（NO）。NO如与超氧自由基结合能形成毒性的过氧亚（ONOO）。炎性细胞因子和NO与儿科感染性休克的多器官衰竭发生发展密切相关。源于炎性细胞的细胞因子增加内皮细胞粘附分子（包括内皮选择素）的表达，内皮选择素能促进白细胞进入血循环和细胞间粘附分子、血管细胞粘附分子间相互作用，并引起白细胞粘附于内皮细胞而渗出。内毒素使抗血栓形成分子血栓调节素的表达降低，促血栓形成分子（组织因子）及抗纤维蛋白溶解分子（纤溶酶原激活剂的抑制剂-1，PAI-1）的表达增加，PAI-1水平与儿童脑膜炎球菌败血症和感染性休克的预后有关〔3〕，败血症引发的多器官衰竭也与细胞粘附分子、血管细胞粘附分子、组织因子和PAI-1相关联。

　　2 第1小时的治疗

　　2．1  保持呼吸道通畅  80％脓毒性休克患儿需要通气治疗〔4〕。对于临床诊断有呼吸窘迫的患儿应行气管插管，插管期间扩容和作为诱导剂的的使用有助于预防正压通气相关联的低血压。

　　2．2  扩容治疗  所有感染性休克患儿均需扩容。感染性休克的开始10min内可给予20ml／kg甚或40～60ml／kg的液体〔4〕，此项治疗可安全进行而没有增加肺水肿的危险。如果肝脏增大或肺部听到新的湿罗音，应考虑是否继续扩容。当精神状态、毛细血管再充盈、脉搏和尿量得到改善，应考虑停止扩容。然而，在某些儿童，第1小时扩容可能需要更多的液体。

　　2．3  心血管治疗  尽管经过扩容，许多严重感染性休克患儿伴有心血管功能不全，可能是心功能衰竭或是血管衰竭，也可能是明显的心血管衰竭，治疗应视具体情况而定。心功能衰竭患儿使用加强心肌收缩药可能有利而使用血管收缩药可能有害。心功能正常而血管衰竭应在使用血管收缩药的情况下保持适当的心输出量〔5〕。虽然各种正性心肌收缩药和血管活能够达到预期的效果，但新生儿和较小的婴幼儿对多巴酚丁胺和多巴胺的反应低，如果强有力的扩容不能恢复正常的灌流，简单的方法是立即使用肾上腺素复苏（每分钟0．05μg／kg，正性肌力范围），同时也可增加心功能衰竭的患儿心输出量。如果血压仍低，肾上腺素可增加至每分钟0．3μg／kg以上（血管收缩范围）直至达到正常舒张压和平均动脉压（MAP）〔6〕。如果血压虽上升但灌流仍低，应考虑加用第二种正性心肌药以改善心输出量和灌流量〔5〕。扩容后血管呈扩张状态，可使用去甲肾上腺素以提高舒张压，保持好的灌流量。

　　2．4  肾上腺功能不全  某些患儿尽管给予强有力的扩容和血管活物，但血压和灌流量仍不能恢复，可能存在肾上腺功能不全，尤其伴有暴发性紫癜（华-佛综合征和肾上腺出血）或既往有长期使用皮质史（肾上腺轴抑制）者〔7〕，应使用氢化可的松（按休克剂量而不是应急剂量），首剂50mg／kg，然后每小时2．5mg／kg。

　　2．5  抗生素治疗  虽然抗生素应用不能代替感染性休克患儿的扩容及心血管治疗，但败血症和感染性休克的恢复取决于感染源的根除。

　　3  感染性休克的巩固治疗

　　3．1  心血管衰竭  扩容后血灌注仍然低下、有代谢性酸中毒或少尿则需要血管内监测，以便确定低血容量、心血管功能紊乱对进展中休克的影响。保持肺毛细血管楔压（PCWP）在0．078～0．156kPa间，以确保适当的心室充盈压。不同时间不同情况下需要的正性心肌药、血管收缩药和血管扩张药也是变化的。以心功能衰竭为主的患儿常常需要加用血管扩张药以降低全身血管阻力增加心输出量。以血管衰竭为主的患儿随着心功能紊乱的发展常常需要加用正性心肌收缩药。心血管治疗的目标是维持适当的氧运输和组织灌注。灌注压随着中心静脉压（CVP）的降低或MAP的升高而升高。通过维持适当的血红蛋白浓度（＞100g／L）和氧饱和度、增加心输出量来完成适当的氧运输。达到上述目标将使全身灌流改善的同时，伴有尿量增加及全身代谢性酸中毒的改善。

　　3．2  呼吸衰竭  败血症期间可发生心源性肺水肿（CPE）或非CPE。通过肺内水泡音、PO2＞8．0kPa和PCWP＞0．156kPa（CPE）或PCWP＜0．156kPa（非CPE）而诊断。采用利尿剂和血管扩张药减轻后负荷治疗CPE。非CPE（呼吸窘迫综合征，ARDS）是一种功能残余腔（FRC）非均匀性降低性疾病，因为肺泡受累的方式不同，要注意预防受累肺泡的过度膨胀。压力控制通气是有效的，允许限定压通气而保持平均通气压以利于FRC的恢复及适当的氧合作用。
 
　　3．3  肾功能衰竭  少尿和肾功能衰竭在儿童感染性休克中常见〔4〕。扩容和使用血管活物维持肾灌注压对于保护肾功能非常重要。肾血流特别依赖于肾灌注压，肾血流自动调节机制常受到内毒素血症和炎症的抑制。肾灌注压取决于肾动脉和肾静脉间的压差。对于PCWP＞0．117kPa且灌注压正常的少尿患儿可适当使用利尿药。尽管采取上述措施，仍有5％～10％的严重败血症和感染性休克患儿发展至无尿。对于无尿或严重少尿的患儿（每小时＜0．5ml／kg＝应考虑使用腹膜透析、血液透析或血液滤过。

　　3．4  暴发性紫癜和弥漫性血管内凝血（DIC）  暴发性紫癜和DIC与全身性微血管血栓形成有关。因为瘀血促进血栓形成，因而DIC的最佳治疗是扩容、减轻后负荷和正性心肌药物应用以改善血供及氧运输。暴发性紫癜患者循环中抗血栓形成因子、抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）、蛋白C和蛋白S低下，可用大剂量冷冻血浆或小剂量的AT-Ⅲ和蛋白C浓缩物补充。研究显示AT-Ⅲ在缩短DIC病程中是有效的，但如与肝素合用则有增加出血的危险〔8〕。在不与肝素合用的情况下，单独使用AT-Ⅲ和蛋白C均不引起出血。有报道，使用组织纤溶酶原活化剂，能够改善组织灌流并减轻脑膜炎球菌败血症患儿的暴发性紫癜，而没有出血并发症〔9〕。用冷冻血浆补充抗血栓形成因子仍然是DIC治疗的基础。当缺乏测定抗血栓形成因子实验条件时，可根据凝血酶原时间和部分促凝血酶原激酶时间指导治疗。输注血小板可减少出血的危险。肝素在某些危重病房常规应用，但要注意不能与AT-Ⅲ合用〔10〕。不增加液体负荷纠正凝血因子水平的血浆置换疗法似乎也是一种选择〔11〕。

　　4  其它治疗

　　4．1  电解质和代谢  低钙血症应纠正以保持良好的心功能。低血糖应仔细检查以排除肾上腺功能不全。高血糖应使用胰岛素。维生素和矿物质补充也是重要的，例如维生素A可降低感染儿童的死亡率。

　　4．2  药物剂量  感染、炎症、脓毒血症和多器官衰竭期间药物代谢发生改变。多器官衰竭患儿药物代谢能力降低约90％，在这种情况下尤其须注意药物间的相互作用。

　　4．3  免疫增强剂  免疫增强剂已安全用于儿科或新生儿败血症。粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和粒-巨细胞集落刺激因子（GM-CSF）已用于败血症和白细胞减低症患儿。对已证实革兰阴性细菌感染并有白细胞减低的患儿输注白细胞是有效的。患有败血症的新生儿也可静注γ球蛋白〔12〕。
 
　　随着对败血症和感染性休克发病机制的认识，相继出现了许多实验性治疗方法。有些方法（如使用单克隆抗内毒素抗体及其它抗细胞因子复合物治疗感染性休克）已证实无效。然而学者们仍在努力，期待发现新的用于感染性休克治疗的抗内毒素抗体、NO合成抑制剂、抗粘附分子抗体〔13〕。已证实免疫调节剂（如干扰素-γ、IL-12和G-CSF）在儿童和败血症及多器官衰竭的治疗中有着重要作用。