质疏松症药物治疗进展(一)

　　骨质疏松症(osteoporosis)是以低骨量及骨组织微结构退变为特征的一种全身性骨骼疾病，伴有骨脆性增加，易发生骨折。骨质疏松症可分为原发性和继发性两类，其中原发性骨质疏松症占骨质疏松症的90％。它又可分为2种亚型，即I型和Ⅱ型。I型又称绝经后骨质疏松症，Ⅱ型为老年性骨质疏松症。继发性骨质疏松症可继发于其他疾病或由药物引起。骨的强度和完整，陛取决于来自造血组织的破骨细胞对骨的吸收及来自骨髓基质的成骨细胞对骨的重建之间的平衡。随着年龄老化或由于疾病原因，骨吸收超过了骨形成，出现骨量丢失。骨质疏松症治疗药物中，大部分是骨吸收抑制剂，通过减少破骨细胞的生成(如雌激素)或减少破骨细胞活性(如双膦酸盐)来抑制骨的吸收，防止骨量过多丢失。对快速骨量丢失的严重骨质疏松症患者可使用骨吸收抑制剂治疗。目前，尚缺乏刺激咸骨细胞活性的骨形成促进剂。对于出现缓慢骨量丢失的患者，应用此类药物有利于维护骨小梁结构的完整性。对骨形成促进剂的研究将会是未来骨质疏松症治疗的主要内容。

　　骨吸收抑制剂

　　目前认为激素替代疗法、选择性雌激素受体调节剂、双膦酸盐和降钙素等四类骨吸收抑制剂对预防和(或)治疗绝经后骨质疏松症有效。
  
　　激素替代疗法  激素替代疗法(HRT)适用于绝经妇女骨质疏松症的预防。HRT应用至今有70多年历史，已公认雌激素对骨具有保护作用。
　　
　　以往研究主要针对绝经早期妇女，以骨密度为观察治疗有效性的终点。雌激素能抑制骨吸收，减少骨量丢失，增加脊柱骨密度达2％～4％，对骨质疏松症有预防作用。但对于雌激素预防骨折的作用，以及雌激素、孕激素对许多其他组织包括乳腺、子宫、心血管的影响和较少发生的严重深静月永血栓(DVT)等不良反应，尚缺乏长期前瞻性研究加以阐明。
  
   为了评估绝经后妇女使用HRT的利弊，美国国家卫生研究院(NIH)开展了一项妇女健康倡议(women s health initiative，WHI研究，包括40多个临床中心的16608例健康绝经妇女(子宫完好)，年龄50～79岁，随机分成2组，分别服用结合雌激素一日0.625mg加醋酸甲羟孕酮(MPA)一日2．5mg或安慰剂。研究自1993年开始，预计2005年结束，为期8．5年。随访至2002年7月(即5．2年)时，由于HRT组患者虽然双髋部和椎体骨折危险性降低了1／3，结肠癌的发生率降低了37％，但是乳腺癌的发生率却增加了26％，而且冠心病、脑卒中和肺栓塞危险均有增加，总体上弊大于利，因而研究提前终止。
  
　　WHI研究同时提出，上述结果不一定适用于较低剂量的或其他剂型的口服雌激素或孕激素或经皮吸收的雌激素(经皮吸收更接近于内源性性激素的生理及代谢特征)等，且研究不能分辨是雌激素还是孕激素对乳腺癌及动脉硬化性疾病产生上述影响。WHI另一部分针对子宫切除妇女的研究，患者单独应用结合雌激素一日0．625mg，目前已进行5年多，由于尚难权衡其利弊而继续按原研究计划进行。
  
　　采用HRT要严格选择适应证，加强随访，以期减少危险性。例如对于无雌激素、孕激素禁忌的绝经妇女，有更年期症状或有阴道萎缩者，以及骨量低、有骨质疏松症高危因素者，建议短期使用HRT，待症状消失后，可换用其他药物。  选择性雌激素受体调节剂  选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptormodulator，SERM)是一类人工合成的非激素制剂，可以与雌激素受体结合，选择性地作用于不同组织的雌激素受体，在不同的靶组织分别产生类雌激素或抗雌激素作用。由于不同SERM结构上的特点，对各种受体的亲和力可有所差异，从而在组织中发挥不同的生物效应。
  
　　雷洛昔芬(raloxifene)是第一个被批准用于预防和治疗绝经后骨质疏松症的SERM，它对骨、脂肪代谢和脑组织具有雌激素激活作用，而对乳腺和子宫则具有雌激素拮抗作用。
  
　　雷洛昔芬多重预后评价临床研究(Multiple Outcomes Of Raloxifene Evaluation，MORE)的对象是绝经后骨质疏松症妇女，是一项大规模多中心双盲安慰剂对照研究，有25个国家180个中心的7705例妇女参与，为期3年。受试者随棚艮用安慰剂或雷洛昔芬(一日60或120mg)。
  
　　MORE临床研究显示，虽然股骨颈和椎体骨密度提高仅2．1％～2．7％，但腰椎骨折的危险性降低了30％～50％，然而非椎体骨折的危险性没有明显降低。与HRT相比，雷洛昔芬不增加子宫内膜的厚度，不引起阴道出血，可显著降低浸润性乳腺癌的危险性(72％)，且对血脂代谢有良好的作用，可降低低密度胆固醇(LDL-C)和甘油三酯(TG)，但又不引起C反应蛋白的升高。常见的不良反应是潮热和腿部痉挛痛，但一般不严重，很少导致停药，罕见的严重不良反应是深静脉血栓栓塞。  

　　SERM的药物开发刚起步。目前一种对骨组织及心血管有益而不刺激子宫内膜及乳腺，且不增加潮热症状的新型SERM正在研制之中。SERM对阴道萎缩引起的炎症均无防治作用。