镇静催眠药物中毒

　　镇静是临床最常用的一类药物。根据中毒控制中心咨询资料，此类药物中毒占药物中毒的第一位。在临床上处理此类中毒患者中也还存在着许多问题，这些问题的产生多数是因为对此类药物的性质、对人体的毒性及在体内代谢情况等不甚了解所至。

　　一、镇静的种类特性

　　常用的镇静药物有巴比妥类和苯二氮/卓类，除此两类外，常用的还有甲喹酮、格鲁特、水合氯醛等：

　　㈠巴比妥类

　　此类药物均为巴比妥酸的衍生物。人工合成的巴比妥类药物有2500余种，其中临床应用的有10种左右。根据其起效时间和作用持续时间分为：①长效类（作用持续时间6～8小时）有巴比妥和；②中效类（3～6小时）有异戊巴比妥、丙烯巴比妥；③短效类（2～3小时）有戊巴比妥、司可巴比妥；④超短效类（30～45分钟）有环已巴比妥、硫喷妥钠。

　　此类药物对中枢神经系统有广泛的抑制作用，大量时可抑制延脑的呼吸中枢及血管运动中枢，脑干网状结构上行激活系统对其抑制作用特别敏感，使大脑皮层不能处于清醒状态。长期应用可产生药物依赖性。对中枢神经系统的抑制程度取决于其类型（长效或速效）、剂量、用法（口服或注射）和机体的耐受性。其作用速度、持续时间与其脂溶性大小有关，而其脂溶性与第5位碳原子取代基团侧链的结构有关，取代基团侧链加长或有分枝、不饱和链，或第2位碳上的氧原子被硫取代，则脂溶性增高，其作用快，强度大，持续时间短（如司可巴比妥、硫喷妥钠）；如侧链为短链或为苯环，则脂溶性降低，作用慢，强度低，持续时间长（如巴比妥）。

　　巴比妥类药物口服易从呈碱性液的肠道中吸收，其钠盐肌注吸收迅速。进入血液后迅速分布全身组织和体液中。组织中的浓度几乎与血浆中的浓度相同，故血中浓度能够很好的代表组织中的量。进入脑组织的速度取决于脂溶性的高低，脂溶性高的易通过血脑屏障进入脑组织。

　　巴比妥类在体内主要经两种方式消除，一种是经肝脏氧化，另一种是以原型由肾脏排出。前者多为速效类药物，后者多为中、长效类药物。如巴比妥钠75%由尿中以原型排出，在第8-12天仍可由尿中检出痕迹量。硫喷妥钠在肝脏内几乎全部被氧化破坏，仅0.3%以原型从尿中排出。有48%左右在肝脏氧化，15-20%以原型由尿排出，其排泄速率取决于尿的pH值，当呈酸性时有一部分不解离而被肾小管重吸收，当呈碱性时则被解离而随尿排出。还可以从乳汁排出。当服用大量巴比妥或后血中浓度下降速率为24小时降低10-15%，戊巴比妥与司可巴比妥为50-70%。酒精可增加巴比妥类的吸收速率又可阻碍肝的代谢而延长巴比妥类的作用，加重其毒作用。

　　㈡苯二氮/卓类

　　此类药物发展很快，目前已由2000余种衍生物，临床应用的有30多种。其基本结构是一个含有7个原子的杂环与2个苯环。常用的有/卓（chlordiazepoxide，利眠宁）、（Diazepam，安定）、奥沙（oxazepam，去甲羟基安定）、硝（nitrazepam，硝基安定）、（clonazepam，氯硝基安定）、（flurazepam，氟安定）、阿普唑仑（alprazolam，佳静安定）、艾司唑仑（estazolam，舒乐安定）、（triazolam，）、劳拉（lroazepam，罗拉）等。

　　此类药物通过抑制中枢神经系统起镇静作用，用药量小时多无明显的毒副作用。目前除用于镇静催眠外，还用于抗焦虑、抗惊厥及肌肉松弛。与乙醇同用亦可增加其对中枢抑制作用。大剂量时可使中枢神经系统及心血管系统受到抑制。此类药物从胃肠道吸收快，在肝脏代谢，代谢形式复杂，约70%代谢产物从尿中排出。安定的主要代谢物为N-脱甲基安定。

　　㈢其他镇静物

　　现仍有应用的有甲喹酮（methaqualone，，海米那，眠可欣）、甲丙氨酯（meprobamate，眠尔通，安宁，安乐神，氨甲丙二酯）、格鲁米特（glutethimide，导眠能、多利丹）、水合氯醛（chloralhydrate）。

　　甲喹酮脂溶性高，口服后2小时内几乎全部吸收，70-90%与血浆中的白蛋白结合，在肝脏羟化酶的作用下完全降解，降解产物主要通过肾脏排出。治疗剂量血中半减期为33-40小时，过量服用时半减期增长。

　　甲丙氨酯在小肠吸收完全，治疗剂量下口服1小时能够完全吸收，在大量服用时吸收约持续1-13小时，平均为4小时；肌肉注10-15分钟内吸收。在体内约15%与血浆蛋白结合，迅速在肝脏降解后从肾脏排出，一般24-36小时完全排出。治疗剂量下体内半减期约8小时，过量服用半减期延长到12小时左右。

　　格鲁米特呈脂溶性，水溶性差，消化道吸收极不规律。一般多在服药后30分钟出现症状，持续4-8个小时。与血浆蛋白结合率为35-59%，在肝脏代谢为水溶性高的物质后从肾脏排出，体内半减期为10-12小时，但在排出的末期，半减期延长到22小时；中毒量时半减期延长。

　　水合氯醛在胃内吸收迅速，血浆蛋白结合率约40%，在肝脏经乙醇脱氢酶的作用降解为三（活性成分）、三及数种葡糖苷酸。三排出的半减期为34-35小时，三排出的半减期为10-13天。

　　二、毒性

　　表1．巴比妥类药物的毒性

　　表2．苯二氮/卓类药物的毒性

　　3．其它药物的毒性

　　①甲喹酮口服超过800mg可出现中毒，最小致死剂量为8g，儿童一片即可出现中毒，一般致死量为10-20g。②甲丙氨酯（眠尔通，安宁），经口中毒量约为8g，最小致死量约为12～40g。血中致死浓度大于3mg/dl。③格鲁米特（导眠能），人中毒量＞3g，致死量＞5-10g，儿童中毒量为500mg。④水合氯醛，中毒量4～5g，儿童中毒量为1.5g，最小致死量5～10g。

　　上述三类药物对中枢神经系统都有抑制作用，但作用部位不同。如巴比妥类选择性抑制脑干网状结构上行激活系统功能，使大脑皮层兴奋性降低，进而转入抑制。苯二氮/卓类作用于大脑边缘系统和间脑的苯二氮/卓受体，增强γ－氨基丁酸（GABA）抑制作用。由于用量不同，常用量可产生镇静、催眠、抗惊厥等作用，部分种类还有麻醉作用及抗焦虑、肌松弛作用。大剂量对中枢神经系统、呼吸系统及心血管运动中枢有抑制作用，引起意识丧失，反射消失，呼吸抑制，血压下降等表现。

　　三、中毒的临床表现

　　1．  巴比妥类中毒

　　此类药物中毒表现为：①不同程度的意识障碍和部分伴有呼吸抑制，瞳孔缩小，呼吸变慢，血压下降，心脏停搏，病情多呈进行性加重；②皮肤湿冷，少尿或无尿，体温低，受压部位皮肤出现红斑样或出血性疱疹、红斑呈特征性皮肤损害；③戊巴比妥中毒可伴有肾小管坏死、肌肉坏死，皮肤大疱样皮损、肺炎等病变；④短效巴比妥类中毒患者可出现血糖减低。⑤戒断综合症多出现在300-700mg/d,持续1-2个月以上的患者，表现为全身无力、厌食、恶心、呕吐、肌肉震颤、低血压等。一般出现在停药16-24小时出现。巴比妥类药物中毒的中毒剂量和致死量受多种因素影响，所以单凭服用剂量难以确定中毒严重程度。此类药物之间及此类药物与乙醇间毒性有协同作用。

　　在临床上一般分为三级：

　　1）       轻度中毒  头痛、眩晕、反应迟钝、嗜睡、语言不清、判断力和定向力障碍、动作不协调、感觉迟钝、腱反射减弱，但一般体温、脉搏、呼吸、血压无明显变化。

　　2）       中度中毒  浅昏迷，用强刺激可唤醒，不能言语，呼吸正常或略慢，血压仍正常，眼球震颤，瞳孔略小，对光反射迟钝，腱反射消失，角膜反射、咽反射仍存在。

　　3）       重度中毒    早期可出现兴奋，谵妄，躁狂，幻觉，惊厥及四肢强直，腱反射亢进，病理反射阳性。后期进入昏迷，全身松弛，瞳孔扩大，各种反射消失，呼吸浅、慢，不规则，发绀，呈潮式呼吸，肺水肿，脉弱，血压下降，心律不齐，尿少或无尿，体温下降。可因肾功能、呼吸循环衰竭、休克或继发肺感染而死亡。

　　的血浓度超过60-80mg/L时，多出现昏迷；超过150-200mg/L血压降低；对短效巴比妥类药物，较低的血浓度即可出现昏迷。

　　2．  苯二氮/卓类

　　1．  此类药物的毒作用较低，超过治疗剂量数倍往往仅有无力、精神差、睡眠多等轻微症状。中毒表现为：①不同程度的抑制，表现为精神差、嗜睡、昏睡、言语不清，重度中毒者多为同时服用其他中枢抑制药物或乙醇。②肌肉和中枢神经系统抑制作用明显，出现肌无力、肌张力低下，共济失调，发音困难，昏迷等；部分患者出现体温降低（15%的患者）、血压降低；个别病人可有兴奋躁动、精神错乱或谵妄。严重中毒可出现昏迷、瞳孔扩大、呼吸抑制、休克。③瞳孔扩大、眼球震颤、复视，也可见到瞳孔缩小者，眼部的改变多见于复合药物中毒或同时服用乙醇的患者；④心率徐缓、血压降低、心律异常；呼吸困难、肺水肿；⑤肌张力减低、运动障碍、构音障碍、健忘及精神异常等；⑥长期使用可出现药物依赖，突然停药可出现戒断综合症；表现为抑郁、精神激动，失眠及癫痫发作等。

　　3．  其他镇静物

　　1）       甲喹酮中毒：①小量可出现欣快感，无力、恶心、呕吐、上腹部不适、流涎、共济失调、意识障碍等；②锥体束征，肌阵挛、肌张力增高，腱反射亢进，肌束震颤及全身肌肉抽动，甚至癫痫大发作；③可出现心动过速、低血压等改变；④有成瘾性、突然停药可出现戒断症状；⑤部分患者可出现非心源性肺水肿。

　　2）       甲丙氨酯中毒：①中毒表现与巴比妥类药物中毒相似；②严重的患者表现为心动过速、低血压、心律不齐、休克，呼吸衰竭、肺水肿，甚至昏迷。③中毒剂量在不同的患者差别较大。④长期服用可出现的慢性中毒，其中毒剂量要比急性中毒的大，多表现为眩晕、共济失调、言语不清等。

　　3）       格鲁米特中毒：①意识障碍，意识障碍呈周期性波动，共济失调，严重者可有抽搐、昏迷；②循环系统抑制作用突出，多表现为肺水肿、低血压、休克；③可出现视物模糊，眼球震颤、瞳孔扩大、对光反射迟钝、视水肿、口干、便秘、尿潴留等。④成瘾性，突然停药可产生戒断综合症。

　　4）       水合氯醛中毒：①治疗量下可出现消化道刺激症状，如恶心、呕吐、腹泻等；②过量服用后2-3小时出现明显的中毒症状，呼出气体有梨样气味，初期瞳孔缩小，后期可扩大；后出现低血压、心律异常，肺水肿、呼吸困难、组织缺氧、言语表达异常、抽搐、昏迷等表现。

　　四、诊断要点

　　大量镇静药、应用史。

　　发病急，具有中枢神经系统抑制的症状和体征。

　　中毒临床表现与所用药物中毒特点一致。

　　毒物检测，取患者的呕吐物、血液、尿液，测定相应（或可疑）药物种类及浓度。

　　排除其他可引起意识障碍的疾病。

　　五、中毒治疗

　　（一） 清除毒物  

　　1．  催吐：对服用量较小者一般不需要特殊处理；对服用量较大，有意识障碍的患者不要催吐，以免诱发心脏、呼吸等系统症状的加重及吸入性肺炎。

　　2．  洗胃：应尽早进行洗胃，可用大量温水，洗胃时患者要采用左侧卧位，防止气道阻塞和洗胃液进入呼吸道引起吸入性肺炎，在大量洗胃时要注意水电解质平衡，特别是幼儿洗胃易引起水电解质平衡紊乱。

　　3．  活性炭应用：活性炭对此类药物有较好的吸附性，所以要尽早使用。将活性炭调成15%的悬浮液，活性炭用量为25-100克；1-15岁活性炭用20-50克，一岁以下按1克/公斤使用。活性炭在误服后一个小时内使用效果较好，必要时可间隔2-4小时重复使用活性炭一次，用量减半。

　　4．  导泄：洗胃后经口给硫酸钠10～15克或甘露醇导泻，不宜使用硫酸镁，因镁离子在体内可增加对中枢神经抑制作用。

　　(二)促进毒物排出

　　临床上促进毒物排出的方法主要有利尿、血液净化，因此类药物种类较多，这些措施对促进排出的效果也不同。

　　表3：促排措施对镇静物的治疗效果

　　（三）特效治疗及治疗中应注意的事项

　　1．  类：

　　碱化尿液，以减少在肾小管再吸收，促进排泄，可给予5％碳酸氢钠溶液100ml静滴。成瘾性戒断多用程序降低疗法。

　　2.苯二氮/卓类

　　氟马西尼（flumazenil，安易醒）是苯二氮/卓类药物受体特异性拮抗剂，能逆转或减轻苯二氮/卓类药物的中枢抑制、呼吸抑制及对心脏抑制作用。

　　用法：0.2～0.3mg静注，继之每分钟0.2mg，总量最大可达2mg，静滴控制速度在0.1～0.4mg/h，并根据病情调节用量，直至病人完全清醒。

　　3．甲喹酮中毒：

　　出现抽搐者给用安定或；血液透析和血液净化多用在危重患者的治疗上。

　　4．甲丙氨酯中毒：

　　用胃管洗胃时要注意甲丙氨酯在胃内形成胃石影响洗胃效果。出现抽搐者给用安定或；血液透析和血液净化用在危重患者的治疗上。

　　5．格鲁米特中毒：

　　中毒所引起的副交感神经作用及吸收的不规则性，使得在胃内停留时间较长，所以即使就诊较迟也要尽量洗胃。出现抽搐者给用安定或；应用速尿等利尿剂及糖皮质激素治疗脑水肿。

　　6．水合氯醛中毒：

　　洗胃要注意防止食道、胃穿孔；对出现室性心律不齐的患者可应用β受体阻止剂，如心得安，也可用利多卡因。

　　氟马西尼对改善呼吸衰竭和昏迷有一定疗效。

　　（四）对症支持治疗

　　对重症患者要加强对症支持治疗，保持呼吸道通畅，维持呼吸、循环功能，给予氧气吸入，必要时行气管插管或气管切开，进行人工呼吸，对血压低的患者，要增加补液量，对难以纠正的低血压者，可应用多巴胺或去甲肾上腺素等升压药，维持血压。