结、直肠黑变病病因及病理改变

     【病因学】

       结、直肠黑变病的病因至今仍不甚清楚，但其发病率近年来有增高趋势，可能与生活水平提高、脂肪、蛋白质摄入增加，纤维素摄入减少，便秘病人增多，以及直肠前突、直肠内套叠、结肠传送功能减慢而致排粪困难，大量滥用泻剂有关。尤其有蒽类泻剂是引起黑变病的主要原因，上海长海医院检出兵54例结直肠黑变病中，有44例曾用过泻剂。蒽醌类泻剂可以增强巨噬细胞的活性及倾化性。并且可损害肠粘膜上皮细胞，尤其是对隐窝部位上皮细胞的损害。使上皮细胞变性，细胞核固缩，最后上皮细胞坏死脱落，坏死脱落的上皮细胞一部分进入肠腔随粪便排出，另一部分退行性变的结肠上皮细胞，其膜性结构及崩解产物形成所谓脱落小体（apoptotic bodies）陷入粘膜固有层，被巨噬细胞吞噬形成脂褐素，而形成黑变病。但单纯的脂褐素不足以解释为何在一部分黑变病的结肠粘膜上其黑变这色泽如此深褐、典型。故认为可能是由于多数蒽醌类药物及其代谢产物本身为深棕色，它们粘附于已破坏崩解的上皮细胞结构表面被巨噬细胞吞噬后，加秉承黑变的程度。但某些患者没有便秘及服用泻药史也发生结、直肠黑变病，如Badiali报道了 84例直肠黑变病患者，其中1/4的病人没有服用泻药史。结肠代膀胱后也发生了结、直肠黑变病，认为与尿液作用有关。长海医院54例结、直肠黑烃病患者中，有5例是大肠癌根治术后、接受化疗6—20个月的患者，其中2例无便秘及服用泻药史，仍发生了黑变病。故认为该病除了与长期服用蒽类泻剂有关外，还与其它药物及物质对肠粘膜的作用有关。如1例Miles术后无便秘的患者，在距人工5cm近端一段15cm长的结肠粘膜上发生了黑变病。这可能是由于粪便中的化疗药物，或粪便中其它的致黑变的物质被推送到人工近端成角处存留时，对该部肠粘膜的刺激发生了黑变病。排粪困难，长期服用番泻叶、大黄等中草药也引起此病，认为主要是番泻苷及大黄酸的作用。有人还提出该病的发生是食物钱渣滞留，蛋白分解产物在酶的作用下转变成色素颗粒沉积于肠粘膜所致，或由于肠道吸收了细菌合成的色素颗粒等。但一般认为，本病可能与长期服用蒽类泻剂及接触其它致黑变病的物质，使肠粘膜上皮细胞损害，巨噬细胞吞噬了大量坏死脱落的细胞器，如线粒体、内质网及细胞膜碎片，以及肠腔内泻剂剂。这些物质在巨噬细胞内与初级溶酶体融合形成次级溶酶体，但因溶酶体过载，造成细胞内分解代谢障碍，以致不断形成大量脂褐素，而逐渐演变为黑变病。由于巨噬细胞内的脂褐素颗粒大量堆积，严重者导致细胞崩解，脂褐素颗粒逐渐扩散到周围结缔组织间质中，故电镜下可见弥散到组织中的色素颗粒。用组织化学的方法测定，认为在粘膜固有层，大量含色素颗粒的巨噬细胞集聚区内，酸性磷酸酶是增高的，但没显示出其它特殊酶的活性及β-葡萄糖醛酸酶的活性。肠粘膜色素沉着的深浅，根据粘膜固有层内含有色素颗粒的巨噬细胞的多少，及细胞外脂褐素颗粒的多少而不同。含脂褐素颗粒的巨噬细胞多，并且细胞内外脂褐素颗料亦多，其粘膜的色素沉着就深。相反，粘膜色素沉着就浅。这种色素可用Nile蓝硫酸盐法及Schmor法测得。这种色素在荧光镜下发出红色的荧光。

      【病理改变】

       大体观：粘膜有不同程度的色素沉着，轻者类似豹皮，重者呈黑褐色，血管纹理不清楚。色素沉着可发生在大肠的某一段或全结肠。回盲瓣以上的小肠粘膜及肛管齿状线以下的皮肤无色素沉着。光镜下可见粘膜固有层内有大量密集或散在分布的巨噬细胞，细胞体积增大，严重者胞浆内充满色素颗粒，细胞核被遮盖不易看见。色素颗粒在巨噬细胞外亦可见，此种现象多见于肠粘膜呈Ⅲ度色素沉着者。部分患者巨噬细胞内的色素颗粒呈散在分布，此种现象多见于大肠粘膜呈Ⅰ度表现的结直肠黑变病患者。严重的结直肠黑变病患者，在肠系膜淋巴中也可看到含有素颗粒的巨噬细胞及色素颗粒。这些色素颗粒行黑色素染色（Fontana银染色）阳性，铁反应阴性。电镜观察：粘膜固有层内可见巨噬细胞数量及体积均显著增加。胞质内含大量脂褐素，属于次级溶酶一类。在其周围的结缔组织中也有大量脂褐素沉积，可能系巨噬细胞崩解所致。在肠壁神经丛的无髓神经纤维附近也可见到含有脂褐素颗粒的巨噬细胞处断或弥散的色素颗粒。