狼疮性肾炎综述

　　系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus  SLE）是一种累及多系统、多脏器的具有多种自身抗体的自身免疫性疾病。其发病率为50例/10万人，黑人及黄种人发病率较高，我国为70例/10万人。多见于青壮年。SLE最多见于生育期年龄的女性。青春期前，女：男为2：1，到青少年增至4.5：1，而成年患者则高达8~12：1，60岁以后又降至2：1。SLE中如果有肾脏损害，称狼疮性肾炎（lupup nephritis LN）。根据临床表现，占1/4~2/3；根据一般病理，肾脏受累者约占90%；加上电子显微镜及免疫荧光检查，则几乎所有的SLE均有不同程度的肾脏病变。随着糖皮质激素及细胞毒药物的使用，本病的预后已有很大的改善。
　　狼疮性肾炎相当于中医学的“水肿”、“虚劳”、“肾痹”等范畴。其病因，内因多属素体弱虚，外因多与感受毒邪有关，其中正虚以阴虚最为重要，邪毒以热毒最为关键，疾病初期热毒炽盛，灼伤血络，迫血妄行，致血溢脉外而为瘀血，症见皮肤红斑；毒热凝滞，阻滞经络则关节肿痛；后期邪热伤津耗气，出现阴虚、气虚证候；阴损及阳，肾阳衰微以致水湿泛滥则周身浮肿。本病以肾虚为本，热毒炽盛，瘀血内停是其标，为本虚标实之证。
　　1． 诊断
　　1．1  临床表现：狼疮性肾炎的临床表现可分为肾外症状与肾脏表现二部分。
　　1．1．1  肾外症状：LN仅是SLE多系统损害中的一部分，SLE还可侵犯其它部位，以皮肤、关节、心脏、肺部、神经和血液系统损害最常见，特别是血液系统损害如贫血、血小板减少或白细胞减少等临床较为常见。肾外表现可出现在肾损害之前，也可在肾脏受累若干年后才出现，
　　1．1．2  肾脏表现：肾脏是SLE最常侵犯的脏器，在病程的早期，仅25~50%有尿检异常或肾功能减退，而后期60%的SLE患者及80%的SLE患儿出现明显肾损害。但发病年龄大于50岁者，起病初仅5%伴肾炎。LN在临床上可分为以下几型。a)无症状蛋白尿和/或血尿型。主要表现为轻、中度蛋白尿和/或镜下血尿。b)肾病综合征型。本型临床最常见，临床表现为高度浮肿、大量蛋白尿、低蛋白血症，高脂血症不常见，常伴有高血压、镜下血尿或肾功能不全。c)慢性肾炎综合征型。表现为持续性蛋白尿、血尿和不同程度的浮肿、高血压、贫血及肾功能减退。d)肾功能减退型。以高血压、贫血、氮质血症为主要临床表现，血肌酐、尿素氮持续升高，肾功能逐渐减退，进入尿毒症期。e)急进性肾炎综合征型  肾功能迅速恶化，在几周或几个月内发展至尿毒症。f)肾小管综合征型  表现为浮肿、高血压、夜尿增多、肾小管性酸中毒，肾性尿糖等，半数患者肾功能减退。

　　1．2   辅助检查
　　1．2．1  一般检查：a）可见不同程度的蛋白尿、血尿、白细胞尿、红细胞管型等。b)血常规检查：大部分患者呈正细胞正色素性中等度贫血，偶见溶血性贫血，血小板、白细胞一般为轻度降低，特别是淋巴细胞下降，约1/4患者呈全血细胞减少。c）血生化检查：肾功能正常或下降；血沉常增快；血清白蛋白正常或降低。
　　1．2．2  免疫学检查：a)免疫球蛋白测定：活动期血IgG、IgA、IgM均可增高，尤以IgG明显，缓解期免疫球蛋白不增高或增高不明显；蛋白电泳γ球蛋白明显升高。b）抗核抗体（ANA）：敏感度达90%以上，但特异性较低，在混合性结缔组织病、类风湿性关节炎、干燥综合症等均可呈阳性。c）抗天然（双链ds）DNA抗体：狼疮活动期，其阳性率达50%~80%，本试验特异性较高，仅偶见于干燥综合征、类风湿性关节炎及活动性肝炎。d）抗Sm抗体及抗RNP抗体：抗Sm抗体阳性见于25%~40%的病人，抗RNP抗体见于26%~45%的患者。e）抗SSA及抗SSB抗体：前者见于30%~40%的患者，后者仅0~15%。f）其他抗体：如溶血性贫血时，抗红细胞抗体，坏死性血管炎时抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）等，此外，34%的患者抗磷脂抗体阳性。g）循环免疫复合物（CIC）：常增多。h)血清补体测定：约75%~90%SLE患者血清补体减少，尤其在活动期，以C3、C4显著。i）其他：皮肤狼疮带试验阳性，类风湿因子（RF）及冷球蛋白试验可于病变活动时阳性。
　　1．3  诊断标准
　　1．3．1  LN的诊断一般参照1982年美国风湿学会修订的诊断标准，即下列11项中≥4项，并包含第7项者，可诊断为LN。⑴颧部红斑 ：遍及颧部的扁平或高出皮肤固定性红斑，常不累及鼻唇沟。⑵盘状红斑：隆起红斑上有角质性鳞屑和毛囊栓塞，旧病灶可有皮肤萎缩性疤痕。⑶光敏感：日光照射引起皮肤过敏。⑷口腔溃疡：口腔或鼻咽部无痛性溃疡。⑸关节炎：非侵蚀性关节炎，累及2个或个以上的周围关节，特征为关节的肿、痛或渗液。⑹浆膜炎： ①胸膜炎—胸痛、胸膜摩擦音或胸膜渗液或②心包炎—心电图异常，心包摩擦音或心包渗液。⑺肾脏病变：①蛋白尿大于0。5g/天或大于++；②细胞管型—可为红细胞、血红蛋白、颗粒管型或混合管型。⑻神经系异常：①抽搐---非药物或代谢紊乱，如尿毒症、酮症酸中毒或电解质紊乱所致；②精神病—非药物或代谢紊乱，如尿毒症、酮症酸中毒或电解质紊乱致。⑼血液学异常：①溶血性贫血伴网织红细胞增多;②白细胞减少小于4000/μl，至少2次；③淋巴细胞减少小于15000/μl，至少2次；④血小板减少小于100000/μl（除外药物响）。⑽免疫学异常：①LE细胞阳性或；②抗dsDNA抗体阳性或③抗sm抗体阳性或④梅毒血清试验假阳性。⑾抗核抗体：免疫荧光抗核抗体滴度异常或相当于该法的其它试验滴度异常，排除了药物诱导“狼疮综合症”。
　　1．3．2  1987年我国风湿学会提出的诊断标准是：⑴临床表现：①蝶形或盘状红斑；②无崎形关节炎或关节痛；③脱发；④雷诺现象和/或血管炎；⑤口腔粘膜溃疡；⑥浆膜炎；⑦光过敏；⑧神经精神症状。⑵实验室检查：①血沉增快；②白细胞降低和或血小板减少，和或溶血性贫血；③持续性蛋白尿和/或管型尿；④高丙球蛋白血症；⑤LE细胞阳性；⑥抗核抗体阳性。以上≥6项可确诊。如不够作下列检查：①抗DNA抗体阳性；②狼疮带检查阳性；③肾活检阳性；④抗Sm抗体阳性；⑤低补体血症和/或血清免疫复合物阳性。如相加满6项亦可确诊。其特异性94%，敏感性98%。

　　1．4  分期分型：LN病理表现复杂，WHO的病理分型如下。
　　1．4．1  肾小球病变（分为六型）：
　　Ⅰ型（正常或轻微肾小球病变）：肾小球组织结构无异常，无免疫复合物沉积。
　　Ⅱ型（系膜增生型）：病变局限于系膜区，光镜下可无结构异常（Ⅱa型），或表现为系膜区细胞或单核细胞增生（Ⅱb）型，免疫荧光下示免疫蛋白和补体成分呈颗粒状沉积，电镜下见电子致密物沉积于系膜区。
　　Ⅲ型（局灶节段型）：光镜下可见在系膜病变的基础上，肾小球毛血管袢同时受累，但半数以上的肾小球仍正常，肾小球病变呈李段性增生，可伴有细胞坏死。免疫荧光示免疫球蛋白及补体沉积于系膜区和内皮下。电镜下电子致密物沉积于系膜区和内皮下。
　　Ⅳ型（弥漫增生型）：本型最严重而且常见，占半数以上。光镜下几乎所有肾小球均均有严重的改变广泛的内皮细胞和系膜细胞增生及白细胞浸润。基底膜增厚僵硬呈白金耳样改变，可有新月体形成。免疫荧光示肾小球所有区域，特别是内皮下颗粒状免疫球蛋白及补体成分沉积。电镜下主要见内皮下及系膜区电子致密物沉积。
　　Ⅴ型（膜型）：光镜下可见与原发性膜性肾小球肾炎相似（Ⅴa）或弥漫系膜病变（Ⅴb）或伴有局灶性细胞增生及硬化（Ⅴc）或伴有弥漫增生性肾炎（Ⅴd）改变。免疫荧光示免疫球蛋白和补体成分沿基底膜、系膜区呈颗粒状沉积。电镜下可见系膜区、内皮下、小管间质等处电子致密物沉积。
　　Ⅵ型（硬化型）：大部分肾小球有不同程度的硬化。
　　1．4．2  肾小管及间质病变：约60~70%LN有肾小管间质病变。常见于弥漫增生型，也见于局灶节段型，少见于膜型，很少见于系膜增生型。其临床表现多为急性肾衰或肾小管酸中毒。
　　1．4．3  小血管病变：最常见的为高血压引起的血管病变；弥漫增生性血管病变，常表现为恶性高血压；真正的坏死性小血管炎（ANCA阳性）；肾脏血栓性微血管病。
　　1．4．5  几种特殊类型的肾脏病变：a）新月体型狼疮肾炎:在Ⅲ型或Ⅳ型的基础上，广有广泛的新月体形。b)间质性肾炎:肾小球病变轻微，而以肾小管病变为主。c)肾淀粉样变:偶见，常见于合并慢性感染或其它结缔组织。

　　1．5  鉴别诊断
　　本病临床表现复杂，特别是一些不典型病例误诊率较高。临床上必须与原发性肾小球疾病、乙肝病毒相关性肾炎、特发性血小板减少性紫癫、混合性结缔组织病等相鉴别。严格掌握诊断标准，必要时进行肾穿刺活检是主要的鉴别方法。

　　2 .辨证
　　2．1  热毒炽盛证：高热不退或有低热，面颊部红斑或周身皮疹，关节酸痛，心悸，甚则神昏谵语，或吐血、衄血，皮肤瘀斑，口渴欲饮，大便秘结，舌红，苔黄腻，脉细滑数。
　　2．2  气阴两虚证：腰酸乏力，头晕耳鸣，自汗盗汗，五心烦热，手足心热，面部潮红或有暗红色斑片，舌红无苔或少苔，脉沉细数。
　　2．3  脾肾阳虚证：周身浮肿，面色苍白，腰酸乏力，头晕耳鸣，腹胀纳呆或腹泻，畏寒肢冷，舌质淡暗，舌体偏胖，边有齿痕，苔白腻，脉细滑或细沉。
　　2．4  气虚血瘀证：腰膝酸软，神疲乏力，面色萎黄，食纳欠佳，舌质淡暗，苔薄白，脉细。
　　2．5  本病还可以表现为湿热内蕴等其他证型，可根据临床具体情况选方用药。

　　3 . 治疗
　　3．1 中医治疗
　　3．1．1  辨证论治
　　3．1．1．1  热毒炽盛证
    　治法：清热解毒，凉血止血。
　　方药：地黄汤合清瘟败毒饮加减。
　　3．1．1．2  气阴两虚证
　　治法：益气养阴。
　　方药：参芪地黄汤加减。
　　3．1．1．3        脾肾阳虚证
    　治法：健脾益肾，温阳利水。
　　方药：济生肾气丸加减。
　　3．1．1．4  气虚血瘀证
　　治法：益气养血活血。
　　主方：补阳还五汤合四物汤加减。
　　3．1．2  中药减毒增效治疗：凡确诊为狼疮性肾炎的患者，目前大多以糖皮质激素及免疫抑制剂控制狼疮活动，此时配合中药治疗，可以达到减毒增效的作用。
　　3．1．2．1  激素开始治疗阶段：常表现为阴虚火旺。治宜滋阴降火。药如生地、丹皮、知母、黄柏等。
　　3．1．2．2  激素减量阶段：在激素撤减至一定量时，常从阴虚向气虚转化，而呈气阴两虚之证。应加用补气温肾之品如党参、黄芪等，并且随着激素逐渐减量而增加补气温肾药。有助于防止激素撤减综合症。
　　3．1．2．3  激素维持治疗阶段：重在预防复发，重在温肾。儿童重在补脾，药如党参、黄芪、白术等。
　　3．2  西医治疗
　　3．2．1  治疗原则：LN的治疗目标包括控制LN活动、预防复发和防治并发症。LN治疗过程中经常面临的问题是如何达到最大的治疗利益和最小的药物损害之间的平衡。因此，对LN的治疗应强调个体化、联合用药和分期治疗（诱导期和缓解期）的原则，尽可能降低并发症的发生率，保护肾功能，提高患者的长期存活时间。
　　3．2．2   冲击治疗：Ⅳ型狼疮肾炎、新月体肾炎，需要甲基强的松龙冲击治疗。此外其他狼疮危象如狼疮性心肌炎、心包炎，狼疮性肺炎，狼疮性脑病，狼疮性血液系统危象等亦应冲击治疗。MP剂量0.5-1.0g/d，静脉注射，总剂量一般为2.0-3.0g，3~7天可重复1个疗程。
　　3．2．3  LN的个体化治疗：Ⅰ型LN：根据肾外的表现决定治疗方案。皮肤关节病变素为主者，临床表现为蝶形红斑或掌指红斑，不定期的关节痛或关节炎，无热或低热，全身情况良好。治疗以治标为主，给予小剂量的强的松治疗。心肺病变为主者，如胸膜炎、心包炎、心肌炎，常伴有发热、白细胞减少，血沉加快。治疗以大剂量激素配合免疫抑制剂治疗。肝损害为主，初发病或停药后病情反跳，出现红斑，口腔糜烂，转氨酶升高，甚至黄疸，但无心肺病变，尿常规检查基本正常或轻度蛋白尿，常用中、大量激素，配合保肝治疗。Ⅱ、Ⅴ型LN仅需中、小剂量激素联合免疫抑制剂治疗。Ⅳ型LN作为病理损害最重的类型，更需要个体化治疗。
　　主要个体化治疗方案有三种：
　　a）传统的治疗方法是甲基强的松龙联合环磷酰胺静脉冲击治疗（简称CYC法）：是近十年来Ⅳ型LN的主要方法。该方案首先静脉注射MP后联合间断CTX静脉冲击治疗。MP剂量0.5~1.0g/d，静脉注射，总剂量一般为2.0~3.0g。MP静脉注射结束后改为强的松0.8mg.kg-1.d-1，晨起顿服，4~8周后逐渐减量。CYC冲击疗法按国际公认的标准，即CTX每次剂量为0.75g/㎡.体表面积，每月静脉滴注一次，半年后改为每三个月一次，CTX冲击治疗时充分水化。此方案目前已广泛应用于临床，且疗效肯定。但该治疗方案并不适用于所有Ⅳ型LN，对部分病例尤其是伴有血管炎病变的LN疗效较差，副作用如感染、骨髓抑制、肝毒性等发生率高等。
　　b）改良CTX冲击治疗方案：该方案激素的用法同CYC法，但CTX改为8~12mg/kg，加入生理盐水中缓慢静脉滴注，连续应用2天，以后每2周重复应用，累积总剂量≤150mg/kg。若仍有疾病活动，可每隔1个月连续冲击2天，若无疾病活动则每隔3个月连续冲击2天。此方案适合于Ⅳ型LN活动较剧者。
　　c）酶酚酸酯（MMF）联合小剂量激素治疗：MMF起始剂量为1.0-1.5 g/d，分2-3次口服，三个月后根据病情减量至0.5-1.0g/d。强的松剂量为10-30mg/d，并逐渐减量至10-15mg/d维持。此方案主要针对传统治疗无效，伴有血管病变或血清ANCA阳性的Ⅳ型LN。对有肝功能损害的Ⅳ型LN也适合MMF治疗。其他治疗方案如A（CsA）：因CsA治疗不能降低抗dsDNA水平，不适合诱导期治疗，在维持期可考虑使用。由于CsA具有肾毒性作用，而Ⅳ型LN往往存在肾小管和肾间质病变，故使用CsA机会不多。总之，Ⅳ型LN的治疗应全面考虑肾脏病变的亚型、肾外脏器病变的严重程度（心脏、肺和中枢神经系统损害的情况）、疾病的活动性、既往的治疗反应及毒副作用等进行综合评价，确立其个体化治疗方案。
　　3．2．4  其他治疗：对弥漫增生性狼疮性肾炎，特别是激素冲击治疗合并细胞毒类药物仍不能控制病变活动者、且肾功能急剧恶化时，可应用血浆置换；终未期肾衰患者可进行透析治疗，如狼疮无活动性病变，可行肾移植。
　　3．2．5  合并症的治疗：而在LN的治疗过程中，由于大剂量激素及免疫抑制剂的使用，患者常因合并感染、血栓等并发症，应及时发现并积极治疗。

　　4 . 疗效评定标准
　　LN的治疗效果的主要标志在于控制狼疮活动。活动性评估方法很多，其中以SLE活动性指数（SLEDAI）应用最广。该评估方案采用加权积分的方法。a)权重积分8分：癫痫、精神病、器质性脑病、视觉异常、颅神经病变、狼疮性头痛、脑血管意外、血管炎。b)权重积分4分：关节炎、肌炎、血型尿、血尿、蛋白尿、脓尿。c)权重积分2分：新发红斑、脱发、粘膜溃疡、胸膜炎、心包炎、低补体血症、DNA抗体滴度增高。d)权重积分1分：发热、血小板减少、白细胞减少。总积分小于5分为低度活动，5—10分为中度活动，大于10分为高度活动。