原发性尿崩症

  【概述】
    尿崩症（diabetes insipindus）是指血管加压素（vasopressin,VP）又称抗利尿激素（antidiuretic hormone,ADH） 分泌不足（又称中枢性或垂体性尿崩症），或肾脏对血管加压素反应缺陷（又称肾性尿崩症）而引起的一组症群，其特点是多尿、烦渴、低比重尿和低渗尿。

    【病因学】
    1.原发性（原因不明或特发性尿崩症）尿崩症 
    约占1/3～1/2不等。通常在儿童起病，很少（＜20%）伴有垂体前叶功能减退。这一诊断只有经过仔细寻找继发原因不存在时才能确定。当存在垂体前叶功能减退或高泌乳素血症或经放射学检查具有蝶鞍内或蝶鞍上病变证据时，应尽可能地寻找原因，密切随访找不到原发因素的时间越长，原发性尿崩症的诊断截止肯定。有报道原发性尿崩症患者视上核、室旁核内神经元减少，且在循环中存在下丘脑神经核团的抗体。

    2.继发性尿崩症 
    发生于下丘脑或垂体新生物或侵入性损害，包括：嫌色细胞瘤、颅咽管瘤、胚胎瘤、松果体瘤、胶质瘤、脑膜瘤、转移瘤、白血病、组织细胞病、类肉瘤、黄色瘤、结节病以及脑部感染性疾病（结核、梅毒、血管病变）等。

    3.遗传性尿崩症 
    遗传性尿崩症十分少见，可以是单一的遗传性缺陷，也可是DIDMOAD综合征的一部分。（可表现为尿崩症、糖尿病、视神经萎缩、耳聋，又称作Wolfram综合征）。

    4.物理性损伤 
    常见于脑部尤其是垂体、下丘脑部位的手术、同位素治疗后，严重的脑外伤后。外科手术所致的尿崩症通常在术后1～6天出现，几天后消失。经过1～5天的间歇期后，尿崩症症状永久消失或复发转变成慢性。严重的脑外伤，常伴有颅骨骨折，可出现尿崩症，燕有少数病人伴有垂体前叶功能减退。创伤所致的尿崩症可自行恢复，有时可持续6个月后才完全消失。
    妊娠期间可出现尿崩症症状，分娩后数天症状消失。席汉综合征应用考的松治疗后可表现出尿崩症症状。妊娠期可出现AVP抵抗性尿崩症，可能是妊娠时循环中胎盘血管加压素酶增高所致。这种病人血浆AVP水平增高，对大剂量AVP缺乏反应，而对desmopressin治疗有反应，分娩后症状缓解。

    【发病机理】
    1.血管加压素的生理
    （一）AVP的合成与代谢 
    血管加压素在下视丘视上核、室旁核神经元内合成，其最初产物为前激素原，进入高尔基体内形成激素原，后者被包裹在神经分泌囊泡内。囊泡沿神经垂体束轴突流向神经垂体，在流劝过程中通过酶的作用产生活性，即精氨酸血管加压素（Arginine Vasopressin,AVP）和一种分子量（neurophysin）以及一种39个氨基酸组成的糖肽。这三种产物均释放到外周血中。AVP由下丘脑神经元分泌后，沿丘脑-神经垂体束下行至末梢，储存于神经垂体中。近年来发现AVP纤维也见于正中隆起外侧带，AVP也可分泌到垂体门脉系统，在第三脑室底部及脑干血管运动中枢等处。

    AVP与位于肾脏远曲小管、集合管内皮细胞结合，促进水从管腔向间质流的，帮助维持渗透压和体液容量的恒定。AVP在血浆中浓度很低，并无血管活性作用，但高浓度的AVP作用于V1受体可以引起血管收缩。存在于大脑轴突的AVP的可能参与学习和记忆过程，正中隆起的AVP纤维可能与促进ACTH释放有关。

    血浆和尿液中的AVP浓度可用免疫法测定。在随意摄入液体的情况下，神经垂体含近6单位或18mmol(20μg)的AVP，外周血AVP浓度在2.3～7.4pmol/L(2.5～8ng/L)。血中AVP浓度随昼夜变化，深夜及清晨最高，午后最低。在正常给水时，健康人24小时从脑垂体释放AVP23～1400pmol(400～1500ng)，从尿中排出AVP23～80pmol(25～90ng)。禁水24～48小时后，AVP的释放增加3～5倍，血及尿中水平持续增加。AVP主要在肝脏和肾脏灭活，近7%～10%的AVP以活性形式从尿中排出。

（二）AVP释放的调节

    1.渗透压感受器  AVP的释放受多种刺激的影响。正常情况下AVP的释放主要由于下视丘的渗透压感受器调节，渗透压的变化刺激AVP的产生与释放。血浆渗透压变化与AVP释放的反馈调节机制使血浆渗透压维持在狭小的范围。给于正常人20ml/k负荷后，平均血浆渗透压为281.7mOsm/kg·H2O在给于水负荷的人注射高渗盐水后血浆渗透压为287.3/kg·H2O。

    2.容量调节 
    血容量下降刺激左心房和肺静脉的张力感受器，通过减少来自压力感受器对下视丘的张力抑制性冲动而刺激AVP释放。除此之外，正在呼喊、直立、温热环境所致的血管舒张均可激发这一机制恢复血容量。容量减少可使循环AVP浓度达到高渗透压所致的AVP浓度的10倍。

    3.压力感受器 
    低血压刺激颈动脉和主动脉压力感受器，刺激AVP释放。失血所致的低血压是最有效的刺激，此时血浆AVP浓度明显增加，同时可导致血管收缩，直到恢复血容量维持血压的作用。

    4.神经调节 
    下视丘许多神经递质和神经具有调节AVP释放的功能。如乙酰胆碱、血管紧张素Ⅱ、组织胺、缓激肽、γ-神经肽等均可刺激AVP的释放。随着年龄增大，AVP时血浆渗透压增高的反应性增强，血浆AVP浓度进行性升高。。这些生理变化可能便老年人易患水贮留和低钠血症的危险性增高。

    5.药物影响  能刺激AVP释放的药物包括、、长春新碱、环磷酰胺、氯贝丁酯、氯磺丙脲及某些三环类抗忧郁药。乙醇可通过抑制神经垂体功能产生利尿作用。苯妥英钠、氯丙嗪可抑制AVP的释放而产生利尿作用。

    （三）AVP对禁水和水负荷的反应 
    禁水可以增加渗透压刺激抗利尿激素释放。禁水后最大尿渗透压随着肾髓质渗透压和其他肾内因素而改变。正常人禁水18～24小时后，血浆渗透压很少超过292mOsm/kg·H2O。血浆AVP浓度增加到14～23pmol/L(15～25ng/L)。进水后可抑制AVP释放。正常人饮入20ml/kg的水负荷后，血浆渗透压下降至平均281.7mOsm/kg·H2O。

    （四）AVP释放和渴觉的关系  正常情况下，AVP的释放和口渴的感觉协调一致，两者均由浆渗透压轻度增高所引起。当血浆渗透压升至292mOsm/kg·H2O以上时，口渴感逐渐明显，直到尿浓缩达最在限度时才刺激饮水。因此，在正常情况下，失水引起的轻度高奂钠可增强渴觉，增加液体摄入，以恢复和维持正常血浆渗透压。相反，当渴觉丧失时，体液丧失不能通过饮水及时纠正，尽管此时AVP释放能够最大限度地浓缩尿液，仍会发生高钠血症。

    （五）糖皮质激素的作用  肾上腺皮质激素和AVP在水的排泄方面有吉抗作用。考的松可提高正常入输注高渗盐水引起AVP释放的渗透压阈值，糖皮质激素可以防止水中毒，并可对肾上腺皮质功能减退时机体对水负荷反应异常。肾上腺功能减退时，尿液释放能力下降可能部分是由于循环中AVP过多所致，但糖皮质激素在AVP缺乏时可以直接作用于肾小管，减低水的通透性，在AVP缺乏的情况下增加自由水的排泄。

    （六）AVP作用的细胞学机制  AVP作用小肾小管的机制：①AVP与管腔对面肾小管细胞膜上的V2受体结合；②激素-受体复合物通过鸟苷酸结合刺激蛋白激活腺苷酸环化酶；③环磷酸腺苷（cAMP）的生成增加；④c-AMP转移到腔面细胞膜上，激活膜上的蛋白激酶；⑤蛋白激酶导致膜蛋白磷酸化；⑥腔面膜对水的通透性增加，使水的重吸收增加。很多离子和药物能影响AVP的作用。钙和锂抑制腺苷酸环化酶对AVP的反应，也抑制依赖cAMP的蛋白激酶。相反，氯磺丙脲增强AVP诱导的腺苷酸环化酶激活作用。

    2. 在AVP生成和释放的任何一个环节发生功能障碍均导致发病。通过比较正常饮水、水负荷、禁水情况下血浆和尿液渗透压的变化，可以将中枢性尿崩症归纳为四型：①型：禁水时血渗透压明显升高时，而尿渗透压很少升高，注射高渗盐水时没有AVP的释放。这种类型确实存在AVP缺乏。②型：禁水时尿渗透压突然升高，但在注射盐水时，没有渗透压阈值。这些病人缺乏渗透压感觉机制，仅在严重脱水导致低学容量时才能够刺激AVP释放。③型：随着血浆渗透压升高，尿渗透压略有升高，AVP释放阈值升高。这些病人具有缓慢AVP释放机制，或者说渗透压感受器敏感性减低。④型：血和尿渗透压曲线均移向正常的右侧，这种患者在于血浆渗透压正常时即开始释放AVP，但释放量低于正常。②～④型患者对恶心、、乙酰胆碱、氯磺丙脲、明有很好的抗利尿作用，提示AVP的合成和贮存是存在的，在适当的刺激下才释放。在极少情况下，②～④型患者可为无症状的高钠血症而尿崩症很轻微，甚至缺乏尿崩症的依据。

    【临床表现】
    垂体性尿崩症可见于任何年龄，通常在儿童期或成年早期发病，男性较女性多见，**之比约2：1。一般起病日期明确。大多数病人均有多饮、烦渴、多尿。夜尿显著，尿量比较固定，一般4L/d以上，最多不超过18L/d，但也有报道达40L/d者。尿经重小于1.006，部分性尿崩症在严重脱水时可达1.010。尿渗透压多数＜200mOsm/kg·H2O。口渴常严重，渴觉中枢正常者入水量与出水量大致相等。一般尿崩症者喜冷饮。如饮水不受限制，仅影响睡眠，引起体力软弱。智力，体格发育接近正常。烦渴、多尿在劳累、感染、月经周期和妊娠期可以加重。遗传性尿崩症幼年起病，因渴觉中枢发育不全可引起脱水热及高钠血症，肿瘤及颅脑外伤手术累及渴觉中枢时除定位症状外，也可出现高钠血症（谵妄、痉挛、呕吐等）。一旦尿崩症合并垂体前叶功能不全时尿崩症症状反而会减轻，糖皮质激素替代治疗后症状再现或加重。

    【辅助检查】
    1.血浆渗透压和尿渗透压关系的估价 
    血奖学金和尿渗透压的正常关系。如果一个多尿病人数次同时测定血和尿的渗透压均落在阴影的右岕，则这个病人患有中枢性尿崩症或肾性尿崩症。如果对注射血管加压素的反应低于正常（见下述禁水试验）或者血或尿AVP浓度增加，则诊断为肾性尿崩症。血和尿的渗透压关系很有用处，尤其在神经外科术后或头部外伤后，运用两者的关系可很快鉴别尿崩症与胃肠道外给予的液体过量。对这些病人静脉输液可暂时减慢，反复测量血尿渗透压。

    2.禁水试验 
    比较禁水后与使用血管加压素后的尿渗透压是确定尿崩症及鉴别血管加压素素缺乏与其他原因所致多尿的一种简单可行的方法。这一试验用于估价因尿渗透压，往往与渗透压关系15-21联合应用。
    原理：正常人禁水后血渗透压升高，循环血量减少，二者均刺激AVP释放，使尿量减少，尿比重升高，尿渗透升高，而血渗透压变化不大。
    方法  禁水6～16小时不等（一般禁水8小时），视病情轻重而定。试验前测体重、血压、血浆渗透压和尿比重。以后每小时留尿测尿量、尿比重和尿渗透压。待连续两次尿量变化不大，尿渗透压变化＜30mOsm/kg·H2O时，显示内源性AVP分泌已达最大值（均值），此时测定血浆渗透压，而后立即皮射水剂加压素5u，再留取尿认测定1～2次尿量和尿渗透压。
    结果分析：正常人禁水后体重、血压、血渗透压变化不大＜295mOsm/kg·H2O，悄渗透压可大于800mOsm/kg·H2O。注射水剂加压素后，尿渗透压升高不超过9%，精神性多饮者接近或与正常人相似。中枢性尿崩症患者在禁水后休息下降＞3%，严重者可有血压下降、烦躁等症状根据病情轻重可分为部分性尿崩症和完全性尿崩症。前者血浆渗透压平顶值不高于300mOsm/kg·H2O，尿渗透压可稍超过血浆渗透压，注射水剂加压素后尿渗透压可继续上升，完全性尿崩症血浆渗透压平顶值大于300mOsm/kg·H2O，尿渗透压低于血渗透压，注射水剂加压素后尿渗透压升高超过9%，甚至成倍升高。肾怀尿崩症在禁水后尿液不能浓缩浓缩，注射水剂加压素后仍无反应。
    试验特点：此方法简便可靠，已被广泛应用。副作用是血管加压素使血压升高，诱发心绞痛、腹痛、子宫收缩等。

    3.高渗盐水试验 
    在诊断尿崩症时很少使用这一试验，需要证明AVP释放的渗透压阈值改变时可用此试验，并在分析某些低钠、高钠血症特性时有一定价值。
    4.血浆AVP测定 
    部分性尿崩症和精神性多饮因长期多尿，肾髓质因洗脱（washout）引起渗透梯度降低，影响肾对内源性AVP的反应性，故不易与部分性肾性尿崩症鉴别，此时做禁水试验同时测定血浆AVP、血浆及尿渗透压有助于鉴别诊断。
    5.中枢性尿崩症的病因诊断
    中枢性尿崩症诊断一旦成立，必须进一步明确病因诊断。需测定视力、视野、蝶鞍摄片、蝶鞍CT、MRI等，以明确病因。

    【鉴别诊断】
    尿崩症必须与其他类型的多尿相鉴别。有些通过病史可以鉴别（如近期使用锂或甘露醇，在甲氧麻醉下施行外科手术或近期肾移植）。在其他病人，通过体检或简单的试验室检查将提示诊断（如糖尿病、肾脏疾病、镰状红细胞贫血、高钙血症、低钾、原发怀醛固酮增多症）。

    先天性肾性尿崩症是一种少见的多尿，由于对AVP无反应所致。女性较男性病情较轻，在禁水时可浓缩尿液，用大量脱氨加压素治疗有效。有一患此疾病的家庭，在X线染色体的短臂上有一异常基因。大多数病人有V2受体异常，有些病人丰在受体后缺陷。所有病人V1受体功能正常。当肾性尿崩症与中枢性尿崩症不能通过渗透压测定来鉴别时，与血浆渗透压相关的血或尿AVP浓度升高，可明确肾性尿崩症的诊断。

    原发性多饮或精神性多饮有时很难与尿崩症相鉴别，也可能两种形式同时存在。长期水摄入过多导致低渗性多尿与尿崩症混淆。间歇性大量饮水，即使稀释尿液的能力正常，也可导致水中毒和稀释性低钠血症。这种现象少见，但这些病人发生低钠的倾向增加。这些患者多饮多尿常常是不稳定的，且常无夜间多尿，这与尿崩症的长期多饮从尿不同。结合低血浆渗透压及低渗透压，可明确原发性多饮的诊断。关系正常或常于正常。禁水试验中，尿渗透压稳定时，注射血管加压素后尿渗透压不升高或升高很少。由于长期大量摄水抑制AVP的释放及长期多尿导致肾髓质渗透压梯度丧失，尿渗透压与血渗透压相比，可低于正常。因此，有时很难鉴别原发性多饮与不完全性中枢性尿崩症，而有些病人可能两种情况兼而月之。

    【诊断】
    利用血浆、尿渗透压测定可以诊断尿崩症，方法可靠、安全、临床医师可迅速诊断并开始治疗。

    【治疗措施】
    治疗原则：
    1.激素替代疗法。
    2.抗利尿药治疗。
    3.继发性尿崩症同时进行病因治疗。
    4.对症支持治疗。
    （一）水剂加压素
    尿崩症可用激素替代治疗。血管加压素口服无效。水剂血管加压素5～10U皮射，作用可持续3～6小时。这种制剂常用于神智不清的继发于脑外伤或神经外科术后起病的尿崩症患者的最初治疗。因其药效短，可识别神经垂体功能的恢复，防止接近静脉输液的病人发生水中毒。
    （二）粉剂尿崩症
    赖氨酸加压素是一种鼻腔喷雾剂，使用一次可产生4～6小时抗利尿作用。在呼吸道感染或过敏性鼻炎时，鼻腔粘膜水肿，对此类药物吸收减少。在这种情况下和意识丧失的尿崩症病人，应皮射脱氨加压素。
    （三）长效尿崩停
    长效尿崩停是鞣酸加压素制剂，每毫升含5U，从0.1ml开始，可根据每日尿量情况逐步增加到0.5～0.7ml/次，注射一次可维持3～5天，深部肌肉注射。注射前充分混匀，发勿过量引起水中毒。
    （四）人工合成DDAVP（1-脱氨-8-右旋-精氨酸血管加压素desmopresssin） 
    DDAVP增加了抗利尿作用而缩血管作用只有AVP的1/400，抗利尿与升压作用之比为4000：1，作用时间达12～24小时，是目前最理想的抗利尿剂。1～4μ皮射或鼻内给药10～20μg，大多数病人具有12～24小时的抗利尿作用。
    （五）其他口服药物 
    具有残存AVP释放功能的尿崩症病人，可能对某些口服的非激素制剂有反应。氯磺丙脲可刺激垂体释放AVP，并加强AVP对肾小管的作用，可能增加小管cAMP的形成，但对肾性尿崩症无效。200～500mg，每日一次，可起到抗利尿作用。吸收后数小时开始起作用，可持续24小时。氯磺丙脲可以恢复渴觉，对渴觉缺乏的病人有一定作用。此药有一定的降糖作用，但按时进餐可必免发生低血糖。其他副作用还有可引起肝细胞损害、白细胞减少。双氢克尿塞的抗利尿作用机理不明。起初作用为盐利尿，造成轻度失盐，细胞外液减少，增加近曲小管对水份的再吸收，使进入远曲小管的初尿量减少，增加近曲小管对水份的再吸收，使进入远曲小管的初尿量减少，确切机理不详。对肾性尿崩症也有效，可使尿量减少50%左右。与氯磺丙尿和用有协同作用。剂量50～100mg/d，分次服。服药时宜低盐饮食，忌喝咖啡、可可类饲料。明能刺激AVP的释放，也可用于治疗尿崩症。100～500mg，每日3～4次。副作用有肝损害、肌炎及胃肠道反应。酰氨脒嗪也可通过刺激AVP的释放产生抗利尿作用，每日400～600mg有效。但此要有其他毒副作用而未广泛使用。
    继发性尿崩症应首先考虑病因治疗，如不能根治者也可按上述药物治疗。