肝脏结构和功能单位

　　一般有三种不同的主张，即经典肝小叶、门管小叶与肝腺泡学说。上述三种学说都与肝内血液循环和胆汁排出的途径有关。

　　（一）经典肝小叶

　　肝小叶的立体形态一般呈六角形棱柱体，长约2mm，宽0.1mm，其中以中央静脉横穿长轴。最早认为肝细胞是以中央静脉为中心，呈放射状向四周排列，因此称为肝细胞索。肝细胞索的细胞则呈一行或双行排列，并相互连接，肝细胞索之间为窦状隙（简称“肝窦”，又称“血窦”）。肝小叶之间以结缔组织分隔，并有肝门管的分支分布其间。肝脏大约有100万肝小叶。以上学说是1833年Kiernan观察猪肝所提出的，这种肝小叶的形态易于观察辨认，也是迄今组织学、生理学、病理学所常用的肝脏基本功能单位。人的肝内结缔组织较少，相邻肝小叶常互相连接，一般分界不清。

　　1949年Elias用连续切片重建了人、猫等高等动物肝小叶的立体构型，他认为人和成年哺乳动物的肝细胞排列并不呈长的索状，而是呈立体的板状结构，即所谓肝板。肝板是由类似单层立方上皮组成，在肝小叶内凹凸不平，互相连接吻合，在靠近肝小叶周边区有一层比较平整的环行肝板，一般称之为“界板”。为此每一个肝小叶的肝板，实际上是一个连续完整的单层上皮。而肝板之间的间隙呈陷窝状，由于肝板上有许多大小不规则的孔，故陷窝相互连通呈迷路样隧道，隧道中有呈网状的窦状隙（大小不等），人和猫的则大小形态不规则，多呈囊状，而兔和马则呈管状。上述“肝板学说”近年用扫描电镜观察已经证实。

　　所谓“门管区”，是指相邻肝小叶间的三角形或椭圆形区域，其中主要有三种管道，即小叶间动脉、小叶间静脉、小叶间胆管，此外还有小淋巴管和神经纤维。小叶间动脉为肝动脉分支，管径细而管壁厚。小叶间静脉是门静脉的小支，管径大而壁薄，形状不规则。小叶间胆管是肝管的分支，由单层立方上皮组成。每个肝小叶周围有3-4个门管区。每分钟由肝动脉入肝的流量为400ml，其压力100mmHg；门静脉入肝的血流量为1000-1200ml；压力仅为7mmHg；出肝的肝静脉血流量为1600ml，压力为4mmHg。以上肝脏血流量及压力差别的悬殊，反映了肝内各级血管结构与功能关系是相适应的。

　　（二）门管小叶

　　1906年Mall根据胆管和血管都是从门管区发出分支进入肝实质，因此认为肝小叶应以排泄导管为中轴，即以门管区为中轴的小叶结构，即门管小叶。它一般为三角形柱状体；其长轴与肝小叶一致，中心为胆管及伴行的血管，周围以三个中央静脉的连线为界。门管小叶的概念着重强调肝细胞分泌的胆汁，从门管小叶的周边向中央汇集，导入胆管，以肝的外分泌功能为主，实质上肝的血液供应及肝板的活动都是以门管区为中心。甚至有人认为活体的肝脏“经典肝小叶”并不明显。

　　（三）Rappaport腺泡（肝腺泡liver　acinus）

　　1954年由Rappaport及其同仁们提出，这种学说所指的肝基本功能单位体积较小，一般呈卵圆形，它是以门管区的小叶间动脉、小叶间静脉、小叶间胆管各发出的一支终末管道为中轴，两端以中央静脉为界。一般若按经典肝小叶的横断面为视野，一个经典小叶可包含六个肝腺泡（Rappaport腺泡）。肝腺泡中轴血管发出的入口小血管，穿过界板与窦状隙相连续，腺泡内的血流是从中央流向外周。肝腺泡根据血流方向和获得营养的先后状态，将其分为三带：近中轴血管的部分为Ⅰ（1）带，此带肝细胞最先获得营养和含氧的新鲜血液，细胞新陈代谢比较活跃，抵御疾病力强，细胞再生最早出现。

　　腺泡远端近中央静脉的部分为Ⅲ（3）带，肝细胞的营养条件较差，肝细胞对有害因素的抵抗力及再生能力均较Ⅰ带的肝细胞弱。而位于Ⅰ带和Ⅲ带之间的部分为Ⅱ（2）带，肝细胞的营养、代谢和再生能力等功能均在Ⅰ-Ⅲ带之间。若以门管区为中心，又可划分为a、b、c三个区，a区靠近门管区，其终末血管的末梢分支较小而少，肝细胞营养条件差；b区和c区的肝细胞则从终末血管的末梢直接获得较好的血液供应。一般三个单腺泡组成一个复腺泡，它们的中心是三角形的门管区，由3-4个复腺泡组成一个更大的腺泡团，其中轴是一个较大的门管区。腺泡团的长轴与肝小叶、门管小叶的长轴方向是一致的。

　　综上所述三种结构基本单位分别从不同的角度，以分析肝脏的结构单位与肝的功能关系，各有其特点和侧重点。肝腺泡学说有利于说明肝细胞结构功能，对解释肝脏病理变化和再生过程的现象有意义；如营养不良引起的早期肝硬化或结扎动物肝血管所引起肝细胞损害，首先出现在腺泡Ⅲ带。四氯化碳、酒精中毒等所致肝细胞损害也大多见于Ⅲ带，出现局部细胞坏死，纤维增生，并有以门管区为中心的“假小叶”形成，而此时的Ⅰ带肝细胞再生能力强，因为它靠近中轴血管，优先获得富于营养物质和含氧充足的血液。肝脏受损后局部肝细胞首先分裂、增殖，故又称为细胞再生带（cytogenic zone）。经典肝小叶之所以不是肝结构和功能的最小单位，这是由于按此划分与肝血液循环和胆汁排出途径不相符合，而且在肝发生缺血病变时，一般最先表现在血液供应的末端周围部分，如用经典肝小叶（以中央静脉为中心）学说解释，则描述为“中央坏死”。不过在实际应用中以经典小叶为观察视野还较普遍。

　　（四）肝细胞

　　肝脏的实质细胞是肝细胞，为组成肝脏的主要细胞，占肝脏体积及数量的80%，属高度分化的细胞。分离的单个肝细胞的直径最大可达20-30μm，细胞体积约4900μm3，表面积约1700μm2，（微绒毛不计算在内），每个肝细胞的表面可分为肝窦（血窦）面、毛细胞胆管面和相邻的肝细胞面。生活状态的肝细胞有一定的弹性，不同的动物和不同的生理状态体积变化较大。

　　1.肝细胞核  大多数肝细胞只有一个核，大而圆，表面光滑，核的大小可因肝细胞的大小而异。但25%的细胞有两个核，70%或更多的核为四倍体，有1%-2%的胞核为八倍体。核为典型的泡状，有少数散在的染色质团块，有一个或多个明显的核仁，往往呈偏极性。肝细胞核位于细胞中央。核膜由构成核周池的两层平行膜组成。其所以出现多核状态，其原因是肝细胞的功能旺盛，有些细胞单核不能完成与其胞浆间的代谢，故增加核的数目，而且双核（或多核）的胞浆较单核丰富。但Beams则认为这只是单核细胞进行有丝分裂的一种状态，而胞浆并未分开所致。实质上两者并不矛盾，这是肝细胞不同功能状态下的结果。核内有大小不等的颗粒均匀分布，即染色体所在，属DNA（脱氧核糖核酸）颗粒，以核周边部位较多，说明核周边代谢较强。染色体是与遗传有关的基因所在，每个肝细胞在分裂间（体）期数目是一定的。牛肝细胞内约含15.6%的DNA，在细胞进行有丝分裂（或再生期）或癌变时DNA成倍增加。核仁在核内呈粗颗粒网状结构，无膜，为核的RNA（核糖核酸）颗粒聚集区。核内核糖核酸合成主要在核仁，其合成RNA的速度比细胞质大10倍。在饥饿状态下核内RNA颗粒可与胞质内的RNA起相同的变化。关于核膜功能一船认为除保护核浆外，在细胞核与胞质间新陈代谢中亦起重要作用（其余部分详见超微结构）。

　　2.肝细胞质  内有丰富的细胞器和包涵物，HE染色切片中胞质呈细颗粒状，它的结构 可因肝细胞的功能和营养状态不同而有很大的变化。所谓“细胞器”一般是指有特定的形态的恒定的结构。如线粒体、内质网、高尔基复合体（器）、溶酶体等，细胞质内嗜碱性颗粒（或小体），即为聚集的粗面内质网和核蛋白体。“包涵物”是指易随肝细胞不同生理状态而变化的不恒定物质。如糖原和脂类物质、色素（脂类素、胆色素），特别是肝糖原和脂类物质的合成和储存，受饮食状况的变化很大。常规HE染色切片中糖原和脂质大多消失，胞质中的小空隙即为糖原的所在处；脂质则呈空泡状。这些物质的消失，多数是在制片过程脱水、透明等步骤中因溶解和洗脱所致；只有用特殊的组织学和组织化学方法方能显示。饥饿状态动物的细胞质内嗜碱性物质减少或消失，糖原消失；但脂质增多，这时肝细胞质呈嗜酸性，HE染色标本胞浆呈红色。

　　3.肝细胞膜  一般为双层完整的膜，厚约90-100nm。由于每个肝细胞分别与肝窦面、毛细胆管面、相邻的肝细胞面等六个面或更多的面相接触，因此三种不同面的肝细胞膜的功能不同，故结构上也各有特点。关于这部分将在下面介绍。

　　（五）毛细胆管（微胆管）

　　毛细胆管是指相邻肝细胞之间的微小管道。肝细胞膜的毛细胆管面为主要组成部分。一般每两个相邻肝细胞之间有一根毛细胆管，也可以理解在一个具有单层细胞的肝细胞板上，毛细胆管可形成一个六角形的网眼的网，每个网眼中就有一个肝细胞。不同的动物有所不同，两栖动物的肝脏，从一个核心的毛细胆管可有小的分支伸向两个肝细胞之间，它的终末是盲端。而哺乳动物的肝脏，没有这样盲管的分支。在肝实质中，毛细胆管均形成一个没有缺口，而呈叶与叶间的连续网状结构。毛细胆管内皮呈三磷酸腺苷酶（ATPase）阳性反应，因此利用镁激活三磷酸腺苷酶的方法（Mg-ATPase），可以很好的显示肝脏毛细血管网。近代研究已证明，毛细胆管的腔仅是相邻肝细胞间间隙的扩大，而且毛细胆管的壁，只不过是相邻肝细胞膜表面的局部特优，围绕这个间隙的肝细胞膜，具有伸入腔内的短微绒毛。毛细胆管的直径是可变的，在分泌旺盛时可随膨大；在活动减弱时，则呈塌陷状态。一般在肝小叶内毛细胆管从中央向周边行走，在界板附近即连接于短小的Herring管，该管直径约为15μm，由单层立方上皮细胞组成。Herring管行至肝小叶周边直径约为30-40μm，穿界板与小叶间胆管相接；小叶间胆管位于门管区，由单层立方或单层柱状上皮组成。肝细胞分泌的胆汁排入毛细胆管，再汇集于小叶间胆管，然后入肝管。

　　（六）肝窦状隙

　　肝窦状隙形状不规则，直径约9-12μm，其内皮细胞直接与肝细胞相邻，基本上没有结缔组织，它的间隙为毛细血管腔，窦状隙的壁是由典型的单层内皮细胞和巨噬细胞（Kupffer细胞）组成。

　　近年实验研究证明，内皮细胞在必要时可转变成吞噬细胞，甚至可以鉴定三种与窦状隙相关的细胞，即内皮细胞、Kupffer细胞和窦周贮脂细胞（persinosoial fatstoring cell）。实际上肝窦状隙是位于肝板之间的陷窝，通过肝板孔连成血管迷路。

　　由肝动脉、门静脉入肝的血液，经小叶间动脉和小叶间静脉汇入窦状隙，流至中央静脉，再汇入小叶下静脉，入肝静脉，出肝后至下腔静脉。

　　1.内皮细胞与毛细血管内皮细胞相似，表面积约1160cm2，它是肝窦状隙壁的主要组成部分；内皮上有许多大小不等的窗孔，小的直径约为0.1μm，大的直径1μm。多数哺乳动物内皮窗无隔膜。内皮窗孔在不同的生理状态下，可以关闭或扩大，也可以说它是通透性最大的血管之一，大分子物质可以自由通过，血液中的脂肪分解物（小乳糜粒）也可进入，极低密度脂蛋白（直径小于9.5μm）可通过窦壁进入血液。因此在血液和肝细胞之间无严密的屏障结构。此外新生动物肝和肝部分切除后，内皮细胞可以分裂增殖，属于一种独立和自身繁殖的细胞群。

　　2.库普弗细胞（Kupffer Cell）1898年Kupffer用氯化金浸染法发现，这种星形细胞以其突起横跨窦状隙，因而认为它是位于窦状隙内，固定于内皮上。Kupffer细胞内常常含有各种分解阶段的红细胞、色素沉集物和富含铁质的颗粒，它也能吸收注入的碳微粒、辣根过氧化物酶（HRP）颗粒或二氧化钍之类电子不通透的微粒，甚至可以长期保留被吞噬而未能被溶酶体所消化的物质。它们属于网状内皮系统。有人认为内皮细胞和Kupffer细胞是不同的种群。也有人认为，在正常情况下，许多Kupffer细胞也许是由骨髓中的细胞前体派生的，正如其它器官中游离的单核巨噬细胞是由骨髓中前体派生的一样。因此Kupffer细胞应属于“单核巨噬细胞系统”。但是单核细胞变为巨噬细胞后，往往全部失去过氧化物酶的活性，而Kupffer细胞则是呈强阳性。但多数学者认为它们是完全不同的两类细胞，不能相互转化。不同动物肝内Kupffer细胞数目不等，鼠肝Kupffer细胞约占肝实质的2.1%。其中以肝小叶的周边带分布较多。Kupffer细胞有很强的吞噬和吞饮能力，静脉注入胶体金3min后，即可见附于Kupffer细胞表面；注入HRP也可同样观察到。雌激素可刺激Kupffer细胞增殖，有增强其吞噬功能的作用，将β-雌激素10mg给雄鼠注射后4天，Kupffer细胞不仅数目增多，而且体积增大两倍，清除碳粒的能力增大1.7倍。Kupffer细胞的吞饮和吞噬能力也有一定限度，如从静脉注入大量的胶体钍，细胞内储存大量的异物，细胞体积膨胀，吞噬活动可暂时停止，即所谓“吞噬阻断”（phagocytosis blockade），大约在2-3天可逐渐恢复。部分吞噬异物的Kupffer细胞可经血液或淋巴运出肝脏，另一部分可发生分裂增殖以补偿细胞的耗竭，并扩大吞噬功能。

　　（七）窦状隙周间隙

　　1882年Disse最早观察并提出，在人死后的肝组织切片中能看到窦状隙（窦达隙，Dissespace）内皮和肝细胞之间，有一个明显的间隙，宽约0.4μm，称之为Disse　space。但在活检的材料和实验动物的肝切片中显示不出此间隙。窦状隙的内皮附着于肝细胞表面，呈无一定表面的大量的微绒毛尖端，所以在肝脏内确实有被微绒毛伸进的血管外周间隙。所谓Disse腔这一术语，即指正常肝脏在窦状隙内皮和肝细胞之间所显示狭窄的血管外周间隙。

　　在Disse腔中有时可见胶原纤维，在腔内不含真正的基质，血浆可以自由通过，其内容物是血浆而不是间质液，更不是淋巴间隙，因为衬贴腔内的不是淋巴内皮。尽管如此，Disse腔在大量的肝脏淋巴形成中还是具有相当重要的作用。在肝脏和血液之间的新陈代谢中，血浆直接与肝细胞表面接触，这种结构特点与其多种功能具有重大意义。特别是肝细胞表面丰富的微绒毛扩大了它的交换率。上述Disses pace不仅存在于肝窦与肝细胞之间，也存在于相邻肝细胞之间，构成肝小叶内细胞间液循环流通的复杂微细管道。

　　（八）Ito细胞

　　又称贮脂细胞（fat-storing　cell，lipocyte），这种蓄积脂类细胞，人们曾以各种名称加以记述，如脂类细胞（lipocyte）、间质细胞或星形细胞，它们可被氯化金染色所显示；1951年由Ito最早描述这种细胞，故又称Ito细胞。目前公认贮脂细胞位于窦状隙周围间隙内，且大多数位于肝小叶的周边部和中间部，而中央部较少，当服用外源性维生素A时，维生素A最先储存于Ito细胞中，呈脂类小滴。它无吞噬功能，而是一种代谢性细胞。

　　实验证明其功能是储存脂肪和维生素A，此外可产生结缔组织和基质。现在认为Ito细胞是肝小叶内一种相对不活动的成纤维细胞，与其他部位的脂肪细胞相似，在一定的条件下可转化为成纤维细胞，在肝硬化的发生过程中有重要的作用。此时肝细胞内单胺氧化酶（MAO）活性明显增强。Ito细胞属于自身繁殖的细胞群，在胚胎肝和肝部分切除后，Ito细胞可大量增生。

　　（九）结缔组织

　　肝脏的间质是指结缔组织，它的含量较少，仅有少量的致密结缔组织从肝表面的被膜深至门管区。肝脏结缔组织支架的显示是将肝脏在水中浸化后，肝实质（肝细胞）脱落，留下自由漂浮的支架，即所谓的Glisson囊。此囊的表面在腹膜间皮的深面形成一层薄的结缔组织层，由致密的胶原纤维和成纤维细胞所组成，在门管区内结缔组织包裹门静脉分支（小叶间静脉）、肝动脉、和胆管的分支（小叶间动脉和小叶间胆管），此外还有肝脏的输出淋巴管网。进入肝小叶内的结缔组织支架，是介于窦状隙内皮和肝细胞板之间的网状纤维网，一般用镀银方法可以显示。在门静脉进入窦状隙的肝小叶外周处，门管区的胶原纤维延续成环绕窦状隙的网状纤维网。这个网是肝实质细胞的支持组织，它不含成纤维细胞。在病理情况下，肝脏结缔组织增多，分隔肝小叶的界限特别清楚；若人肝的肝小叶间的界限与猪的肝叶界一样清楚，则为病理现象，即形成所谓肝硬化。