阿德福韦治疗HBeAg阴性的慢性乙型肝炎

　　阿德福韦双异戊酰氧甲酯(Adefovir dipivoxil)是一种口服的阿德福韦(ADV)药物前体，ADV是单磷酸腺苷的磷酸化核苷类似物，具有较强的抗嗜肝病毒、逆转录病毒和疱疹病毒多聚酶活力的作用。初期临床试验提示，每天分别口服ADV5mg、30mg和60mg均能降低HBeAg阴性慢乙肝病人的血清HBV DNA和ALT水平，该药耐受性好，副反应低，至今尚未发现HBV多聚酶突变相关的耐药性。最近新英格兰杂志上分别报告了ADV治疗HBeAg阳性和阴性慢性乙型肝炎的Ⅲ期临床试验结果，本文介绍Hadziyannis等报告的ADV10mg治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎的疗效和安全性的试验结果。

　　本研究始于2002年1月，入选条件：年龄16～65岁，HBsAg阳性至少半年以上，HBeAg(-)，抗HBe⊕,血清HBV-DNA水平至少105cp/ml，血清ALT水平在1.5～15倍正常上限，凝血酶原时间不超过正常范围1秒，总胆红素≤45μmol/L，白蛋白30g/L以上，血清肌酐≤133μmol/L，血常规正常，剔除标准同Marcellin等进行的 HBeAg阳性慢乙肝的研究(见本期黄玉仙的译文)。主要疗效指标：组织学改善，即knodell炎症坏死积分下降至少2分，而没有纤维化评分的恶化。次要疗效指标：血清HBV-DNA和ALT变化，HBeAg的血清转换率。血清HBV-DNA检测用Roche Amplicor PCR方法，最低可检测水平为400 cp/ml。对不良反应记录和分级以进行安全性分析，对基线及治疗48周时的血清标本检测P基因突变以进行耐药性监测。

　　入选的185例病人中，123例服用ADV10mg/d(ADV组)， 62例接受安慰剂，其中1例因未服药而剔除。97%的病人有治疗前的肝穿标本，91%病人有治疗前后的两次肝穿标本。组织学结果：ADV组和安慰剂组的组织学改善率分别为64%和33%(P<0.001)，ADV组的Knodell积分总和、炎症积分和纤维化积分明显下降(P<0.001)，而安慰剂组有较多的病例出现炎症和肝纤维化积分恶化。病毒学反应：在48周，ADV组血清HBV-DNA平均下降3.91log，而对照组只下降1.35log，ADV组51%的病人未能测出HBV-DNA水平，而对照组均能测出。生化反应：在48周，ADV组ALT复常率为72%，对照组为29%，ALT中位数分别下降55U/L和38U/L(P=0.01)，未发现有意义的基因突变。本研究未发现肾功能指标的改变。

　　与HBeAg阳性慢乙肝不同的是，HBeAg阴性慢乙肝在抗病毒治疗期间很少出现HBsAg的血清转换，往往治疗结束后HBV再度复制和ALT再度升高，所以需要更长期有效的抗病毒治疗。不出现耐药性是长期疗效的关键，目前ADV治疗中未见耐药性产生，最长观察期已有136周。

　　与同期进行的ADV治疗HBeAg阳性慢乙肝的临床试验相比，本研究的安慰剂组病人出现较多的炎症和纤维化积分恶化。另外，本研究ADV组的51%病人HBV-DNA定量<400 cp/ml，而所有对照组病人均高于此水平，此结果比以往用分子杂交(106cp/ml)等方法得出的结论更为准确。