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胆汁型肝硬化药物治疗

http://zhuanti.qm120.com 2007-04-26 17:10:44

关键词:胆道阻塞型肝硬化

    1.熊去氧胆酸

    熊去氧胆酸(UDCA)是一亲水性二羟基胆酸(化学结构:3a,7β二羟基一5β胆烷酸),最早从中国黑汁中分离出来。口服未结合的UDCA后,30%~60%的剂量在小肠和大肠被动吸收,进行有效的肝摄取(>60%的所吸收量)。结合的UDCA然后分泌入胆管分支及小肠中,并进行肝肠循环,在末端回肠被大量重吸收。连续口服药理剂量的环UDCA(每日 10~15mg/kg),它可成为肝内及体循环内主要的胆酸,占循环胆酸盐的40%~60%。口服UDCA的吸收可由胆酸溶解而增强,因此,UDCA应在用餐时服用。同时服用某些药物如医用炭、含铝抗酸剂、考来烯胺和考来替泊等时,由于肠道内结合,可降低UDCA的肠道吸收。因而,建议在服用这些干扰UDCA吸收的药物5h后服用UDCA。值得注意的是UDCA的吸收和生物利用度在进展期胆汁淤积时可降低。肠道吸收后,UDCA进人门脉循环,然后被肝细胞的肝窦侧膜的特异性胜酸转运蛋白NTCP和  OATP摄取而进人肝细胞。在肝细胞内,UDCA主要与甘氨酸或牛磺酸结合,然后通过胆小管膜的 BSEP转运至胆道系统,继而进行肝肠循环。熊去氧胆酸的作用机制见表。

    表11* 熊去氧胆酸的作用机制

  主要作用

      替代肝肠循环中的内源性(疏水性)胆盐(竞争性抑制内源性胆盐的肠吸收)

      竞争受体(在毒性胆盐引起细胞损害和细胞器部位)

  主要疗效

      提高肝脏的排泄出能

      细胞保护作,阻止胆酸诱导的细胞溶解和调亡

      膜保护作用,防止胆酸诱导的膜损伤(线粒体、基膜和胆小管膜)

      抗氧作用

      免疫调节作用

  继发疗效

      减轻胆汁淤积

      改善肝功能和组织形态改变


    原发性胆汁性肝硬化(PBC)PBC是一种慢性胆汁淤积性疾病,以免疫介导的肝

内小胆管损伤为特征。胆管的持续性损伤导致胆汁分泌障碍,引起疏水性毒性胆酸滞留

并导致肝细胞损伤。所以,治疗PBC的关键是抑制异常的免疫反应.减轻淤积胆汁的毒

性作用。

     (2)原发性硬化性胆管炎(PSC)PSC是一进展性胆汁淤积性肝脏疾病,以肝内和肝

外胆管狭窄及胆管纤维化,门脉和门脉周围炎症为特征。PSC与PBC有类似之处,主要

有胆汁淤积和滞留的毒性胆汁的有害作用。已有实验开始证明LJDCA治疗PSC的作用。

        (3)妊娠性肝内胆汁淤积(ICP)ICP是妊娠后期(9个月后)出现的肝脏疾病,以孕

妇出现瘙痒,同时血清胆酸、转氨酶和胆红素升高为特征。虽然孕妇在分娩后预后很好,

但胎儿窘迫、早产及死胎的危险性增加,因此需要进行积极治疗。初始的开放性实验证明

UDCA可改善ICP孕妇的瘙痒及生化异常。

    (4)其他胆汁淤积性疾病 在对慢性植物抗宿主疾病、全肠外营养相关性肝病、药物

    所致的胆汁淤积囊性纤维以及儿童胆汁淤积性疾病等的研究中,UDCA具有一定的改善临床症状和生化指标的作用,是一安全有效的治疗药物。

    2.腺昔蛋氨酸

腺昔蛋氨酸(Transmetil,思美泰)对体内转甲基化和转硫基化过程起关键的作用。腺苷蛋氨酸的缺乏可导致肝细胞膜磷脂甲基化降低,膜流动性减低,肝窦及毛细胆管底侧膜的  Na”-K”-ATP酶活性降低,如转硫基作用受限,肝细胞内半胱氨酸、谷脱甘肽及牛磺酸合成减。而谷胱甘肽及其结合物是促非胆汁酸依赖胆汁流的主要成分,这两者的缺少可导致肝内胆汁淤积。这一药物已被广泛应用于妊娠期胆汁淤积、药物性胆汁淤积、PBC、病毒性肝炎和酒精性胆汁淤积等。一些多中心随机双喜研究证实厂具有利胆保肝
作用,可促进黄疽消退和肝功能恢复,改善临床症状。一般以 500mg加人 5%葡萄糖液500ml或25ml内静滴,每日2次,连续2~4周,以后改口服同一剂量的片剂1~2个月。

     3. 胆维他

    胆维他又名茴三硫、茴香脑三硫酮。胆维他能明显增加对脏谷胱苷肽水平,显著增强谷氨酸半脱氨酸合成酶、谷胱甘肽还原酶和谷眺甘肽硫转移酶活性,降低谷胱甘肽过氧化酶的活性,从而促进胆汁分泌。同时,胆维他还可通过抗氧化、促进胆固醇分解和解毒等机制,发挥肝细胞保护作用。胆维他经口服后吸收迅速,生物利用度较高,服用后15~30min起效,lh后达血药浓度峰值。口服每次25mg,1日3次。

    4.门冬氨酸钾镁

    门冬氨酸钾镁是钾盐与镁盐的等量混合物。在人体内门冬氨酸是草酰乙酸的前体。在三羧酸循环中起重要作用,同时也参加鸟氨酸循环,使体内的氨(NH3)与CO2结合生成尿素,这对稳定人体的内环境起一定的作用。钾离子既是细胞生存的必需物质.也是高能磷酸化合物合成和分解的催化剂。镁离子是多种酶的激活剂,也能使血管扩张,有利于肾血流量,利尿,降低颅内压,增加脑组织的血液循环,改善代谢,因此可以用于疗肝炎,有利于肝脏疾病恢复、胆汁分泌和排泄,故临床用于治疗中毒黄疸肝炎。常用量为20-40ml/d,加入10%葡萄糖溶液200-400ml中静滴。

   5.肝素 肝素能有效改善循环,促进脏器的血液供应;能降低苷胆酸,有利于肝细胞的修复,促进尬细胞恢复功能。在内科治疗肝内胆汁淤积症已有临床证明。近来有人用语治疗妊娠期肝内胆汁淤积症。

    6.中药复方

    方剂(柴胡10,白芍10,茵陈15,黑山桅10,郁金15,垂盆草15,玄参15,生大黄10后下)有利胆退黄和降酶等功效。方解中,柴胡、白芍保护肝细胞;柴胡降低胆固,还有刺激内源性皮质激素分泌的作用;茵陈、郁金、生大黄促胆汁分泌;黑山桅降低血清胆红素水平;垂盆草、玄参降低肝酶;丹参有钙通道阻滞剂及抗氧自由基作用,并改善微循环;生大黄促进肠蠕动导致轻泻,中断肝肠循环,还具有松弛奥狄括约肌的作用。

(本文来源:网络)