胆汁型肝硬化药物治疗

    1．熊去氧胆酸

    熊去氧胆酸（UDCA）是一亲水性二羟基胆酸（化学结构：3a，7β二羟基一5β胆烷酸），最早从中国黑汁中分离出来。口服未结合的UDCA后，30％～60％的剂量在小肠和大肠被动吸收，进行有效的肝摄取（＞60％的所吸收量）。结合的UDCA然后分泌入胆管分支及小肠中，并进行肝肠循环，在末端回肠被大量重吸收。连续口服药理剂量的环UDCA（每日 10～15mg／kg），它可成为肝内及体循环内主要的胆酸，占循环胆酸盐的40％～60％。口服UDCA的吸收可由胆酸溶解而增强，因此，UDCA应在用餐时服用。同时服用某些药物如医用炭、含铝抗酸剂、考来烯胺和考来替泊等时，由于肠道内结合，可降低UDCA的肠道吸收。因而，建议在服用这些干扰UDCA吸收的药物5h后服用UDCA。值得注意的是UDCA的吸收和生物利用度在进展期胆汁淤积时可降低。肠道吸收后，UDCA进人门脉循环，然后被肝细胞的肝窦侧膜的特异性胜酸转运蛋白NTCP和  OATP摄取而进人肝细胞。在肝细胞内，UDCA主要与甘氨酸或牛磺酸结合，然后通过胆小管膜的 BSEP转运至胆道系统，继而进行肝肠循环。熊去氧胆酸的作用机制见表。

    表11＊ 熊去氧胆酸的作用机制

  主要作用

      替代肝肠循环中的内源性（疏水性）胆盐（竞争性抑制内源性胆盐的肠吸收）

      竞争受体（在毒性胆盐引起细胞损害和细胞器部位）

  主要疗效

      提高肝脏的排泄出能

      细胞保护作，阻止胆酸诱导的细胞溶解和调亡

      膜保护作用，防止胆酸诱导的膜损伤（线粒体、基膜和胆小管膜）

      抗氧作用

      免疫调节作用

  继发疗效

      减轻胆汁淤积

      改善肝功能和组织形态改变

    原发性胆汁性肝硬化（PBC）PBC是一种慢性胆汁淤积性疾病，以免疫介导的肝

内小胆管损伤为特征。胆管的持续性损伤导致胆汁分泌障碍，引起疏水性毒性胆酸滞留

并导致肝细胞损伤。所以，治疗PBC的关键是抑制异常的免疫反应．减轻淤积胆汁的毒

性作用。

     （2）原发性硬化性胆管炎（PSC）PSC是一进展性胆汁淤积性肝脏疾病，以肝内和肝

外胆管狭窄及胆管纤维化，门脉和门脉周围炎症为特征。PSC与PBC有类似之处，主要

有胆汁淤积和滞留的毒性胆汁的有害作用。已有实验开始证明LJDCA治疗PSC的作用。

        （3）妊娠性肝内胆汁淤积（ICP）ICP是妊娠后期（9个月后）出现的肝脏疾病，以孕

妇出现瘙痒，同时血清胆酸、转氨酶和胆红素升高为特征。虽然孕妇在分娩后预后很好，

但胎儿窘迫、早产及死胎的危险性增加，因此需要进行积极治疗。初始的开放性实验证明

UDCA可改善ICP孕妇的瘙痒及生化异常。

    （4）其他胆汁淤积性疾病 在对慢性植物抗宿主疾病、全肠外营养相关性肝病、药物

    所致的胆汁淤积囊性纤维以及儿童胆汁淤积性疾病等的研究中，UDCA具有一定的改善临床症状和生化指标的作用，是一安全有效的治疗药物。

    2．腺昔蛋氨酸

腺昔蛋氨酸（Transmetil，思美泰）对体内转甲基化和转硫基化过程起关键的作用。腺苷蛋氨酸的缺乏可导致肝细胞膜磷脂甲基化降低，膜流动性减低，肝窦及毛细胆管底侧膜的  Na”－K”－ATP酶活性降低，如转硫基作用受限，肝细胞内半胱氨酸、谷脱甘肽及牛磺酸合成减。而谷胱甘肽及其结合物是促非胆汁酸依赖胆汁流的主要成分，这两者的缺少可导致肝内胆汁淤积。这一药物已被广泛应用于妊娠期胆汁淤积、药物性胆汁淤积、PBC、病毒性肝炎和酒精性胆汁淤积等。一些多中心随机双喜研究证实厂具有利胆保肝
作用，可促进黄疽消退和肝功能恢复，改善临床症状。一般以 500mg加人 5%葡萄糖液500ml或25ml内静滴，每日2次，连续2~4周，以后改口服同一剂量的片剂1~2个月。

     3. 胆维他

    胆维他又名茴三硫、茴香脑三硫酮。胆维他能明显增加对脏谷胱苷肽水平，显著增强谷氨酸半脱氨酸合成酶、谷胱甘肽还原酶和谷眺甘肽硫转移酶活性，降低谷胱甘肽过氧化酶的活性，从而促进胆汁分泌。同时，胆维他还可通过抗氧化、促进胆固醇分解和解毒等机制，发挥肝细胞保护作用。胆维他经口服后吸收迅速，生物利用度较高，服用后15~30min起效，lh后达血药浓度峰值。口服每次25mg,1日3次。

    4.门冬氨酸钾镁

    门冬氨酸钾镁是钾盐与镁盐的等量混合物。在人体内门冬氨酸是草酰乙酸的前体。在三羧酸循环中起重要作用，同时也参加鸟氨酸循环，使体内的氨（NH3）与CO2结合生成尿素，这对稳定人体的内环境起一定的作用。钾离子既是细胞生存的必需物质．也是高能磷酸化合物合成和分解的催化剂。镁离子是多种酶的激活剂，也能使血管扩张，有利于肾血流量，利尿，降低颅内压，增加脑组织的血液循环，改善代谢，因此可以用于疗肝炎，有利于肝脏疾病恢复、胆汁分泌和排泄，故临床用于治疗中毒黄疸肝炎。常用量为20-40ml/d，加入10%葡萄糖溶液200-400ml中静滴。

   5．肝素 肝素能有效改善循环，促进脏器的血液供应；能降低苷胆酸，有利于肝细胞的修复，促进尬细胞恢复功能。在内科治疗肝内胆汁淤积症已有临床证明。近来有人用语治疗妊娠期肝内胆汁淤积症。

    6.中药复方

    方剂（柴胡10，白芍10，茵陈15，黑山桅10，郁金15，垂盆草15，玄参15，生大黄10后下）有利胆退黄和降酶等功效。方解中，柴胡、白芍保护肝细胞；柴胡降低胆固，还有刺激内源性皮质激素分泌的作用；茵陈、郁金、生大黄促胆汁分泌；黑山桅降低血清胆红素水平；垂盆草、玄参降低肝酶；丹参有钙通道阻滞剂及抗氧自由基作用，并改善微循环；生大黄促进肠蠕动导致轻泻，中断肝肠循环，还具有松弛奥狄括约肌的作用。