抗磷脂抗体简介

    抗磷脂抗体（antiphospholipid antibody,aPL）是一种广泛的、异种基因的自身抗体家族。

    aPL分为狼疮抗凝物（lupus anticoagulant,LAC）和抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibody，aCL）两大类。与之相关的抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）是一种最常见的获得性易栓症，它可以是原发性的，也可以继发于其它自身免疫性疾病。

    一．  抗磷脂抗体的生物学性质

    aPL最常见与自身免疫性疾病、感染和某些药物有关,但导致aPL形成的原因仍不清楚。以前认为aPL的指向抗原是阴电荷磷脂，然而脂类物质的抗原性较弱，它需要一种蛋白或糖作为载体才能刺激机体产生抗体。近年来调查研究显示aPL的指向抗原是与阴电荷磷脂结合的血浆蛋白，其中β2糖蛋白I（β2-glycoprotein I，β2-GPI）和凝血酶原是了解最充分和最具特征的血浆蛋白，它们分别被aCL和多数LAC识别。β2 GPI为aCL提供表位，而LAC的活性则依靠β2GPI或凝血酶原的存在，因此磷脂结合蛋白在APS血栓形成的病理生理中起着决定性作用。

    LAC LAC的免疫学分型有IgG、IgM或IgG/IgM型抗体，可结合位于细胞膜的磷脂质，包括磷脂酸（phosphatidic acid，PA）、磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine，PS）和心磷脂（cardiolipin，CL）等。LAC可通过识别脂结合凝血酶原来影响凝血反应，阻断活化的凝血因子V与凝血酶原作用，从而抑制纤维蛋白的形成，致使凝血时间延长，因此称之为抗凝血酶原抗体可能更为适宜。
aCL aCL的免疫学分型有IgG、IgM和IgA三类，可结合心磷脂和磷脂酰丝氨酸，而不是磷脂酰胆固醇。典型的aCL发现于自身免疫病患者，并依赖于某种血浆蛋白的存在，但是不依赖于β2-GPI的aCL也已有报道。

    二．  抗磷脂抗体引起血栓形成的机制

    尽管aPL与血栓形成密切相关，但关于血栓形成的机制仍不清楚。关于aPL引起血栓形成的机制的所提出的各种假说是复杂和多因素的，包括抑制血栓调变蛋白 （thrombomodulin,TM）对蛋白C（Protein C，PrC）的活化、抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ） 活性的缺失、对纤溶系统的影响以及抑制内皮细胞释放前列环素。

    1．  aPL和β2-GPI

    β2-GPI（apolipoprotein H，apoH）是分子量为50KD的血浆蛋白，可与阴电荷磷脂结合。β2-GPI的第五功能区是其与磷脂结合位点，与阴电荷磷脂有较强的亲和力，其中从第281位半胱氨酸到第288位半胱氨酸序列富含赖氨酸、带阳电荷是磷脂结合的关键位点。删除第317位赖氨酸和第318位苏氨酸的β2-GPI不能被aPL识别，因此该序列可能是β2-GPI与aPL的结合位点。β2-GPI可抑制磷脂依赖性的凝血反应，具有天然的抗凝活性。β2-GPI与阴电荷磷脂的结合，在生理学上起着对凝血链锁的调节作用。Gharavi-AE等通过生物素（酰）基化的β2-GPI与心磷脂在经纯化的IgG型aPL存在或不存在的结合，来研究aPL和β2-GPI的相互作用及影响，结果表明，aPL和β2-GPI-PL复合物的结合，使β2-GPI和磷脂（phospholipid，PL）结合的异常紧密，从而导致β2-GPI作用于血液调节的障碍。aCL可在阴电荷磷脂存在的情况下通过β2-GPI结合Pr C，从而导致Pr C功能障碍。

    2．  aPL和凝血酶（thrombin）水平的升高

    Musial-J等研究发现，aPL阳性的系统性红斑狼疮患者，当小血管受损时，凝血酶原片段（F1+2）和纤维蛋白肽A（FPA）水平比aPL阴性的系统性红斑狼疮患者和健康对照明显升高。F 1+2是凝血酶原裂解出的一个片段，FPA是在凝血酶作用下纤维蛋白原的裂解产物，因此，升高的凝血酶的产生可能是解释血栓形成趋向的原因。

    3．  aPL和TM在内皮细胞表面密度的下调

    凝血酶于TM的结合可激活Pr C的活性，而被激活的Pr C和Pr S复合物展示了抗凝活性。Harutark等通过鼠单克隆aCL与TM的反应性来研究aCL的致病机理，发现aCL和TM有交叉反应性，并可导致TM在内皮细胞表面密度的下调，从而导致血栓形成。

    4．  aPL和粘附分子（adhesion molecules）的表达

    Del-Papa-N等通过体外研究发现：aPL经粘附在细胞膜上的同辅因子而与内皮细胞单分子层结合，诱导了粘附分子表达的上调，有助于白细胞的粘附，增加了IL-1β的分泌，同时IL-1β通过自分泌回路，对介导粘附分子的表达起了积极作用。

    5．  aPL和Fcγ受体ⅡA（Fc gamma receptorⅡA，FcγRⅡA）

    Sammaritano-LR等通过多聚酶链反应（polymerase chain reaction）扩增基因组DNA和等位基因特异性探针分析，发现FcγRⅡA可作为IgG型aCL阳性患者有血栓形成危险的预见指标。与IgG亚型有不同相互作用能力、具有等位基因变异体（Allelic variants）的FcγRⅡA为由自身抗体诱导的血栓形成前状态的遗传易感性提供了发病机制的基础。

    6．  aPL和ET-1

    Atsumi-T等通过研究发现，血浆ET-1与aPL患者的动脉血栓病史密切相关，前内皮素1的mRNA在体外实验中可被人单克隆aCL诱导。这些被aCL诱导出的ET-1可使动，动脉张力增高、血管痉挛，最终导致动脉闭塞。