外伤性癫痫发病机制研究的进展

      外伤性癫痫(post2t raumatic epilepsy , PTE) 是继发于脑损害引起的癫痫样发作,占所有癫痫的5 % ,症状性癫痫的20 % ,战时颅脑损伤患者癫痫的发生率高达34 % 。　　外伤性癫痫(post2t raumatic epilepsy , PTE) 是继发于脑损害引起的癫痫样发作,占所有癫痫的5 % ,症状性癫痫的20 % ,战时颅脑损伤患者癫痫的发生率高达34 % ,这是一个巨大的医学和社会问题 。目前对PTE 缺乏有效的治疗方法,绝大部分患者容易发展为难治性癫痫,主要原因是对外伤性癫痫的发病机制尚未清楚。近年来,许多学者们已意识到外伤性癫痫的危害性,注重外伤性癫痫的研究,对外伤性癫痫的发病机制的研究取得巨大进展。本文就外伤性癫痫的发病机制进行综述如下。

　　一、动物模型(animal models)

　　目前对外伤性癫痫( PTE) 发病机制的研究主要集中在动物模型,各种动物模型尚不理想,不能完全模拟临床上的复杂情况,阻碍了癫痫病的诊断治疗研究[2 ] 。理想的PTE应具备症状学、具有脑损伤与癫痫的病理学改变、脑电生理上支持、尽量接近临床上的发病机制。现在PTE 动物模型主要有液压损伤模型(fluid percus2sion injury) 、头外伤模型( head injury models) 、铁离子(ironchloride) 注射模型、神经毒物( neurotoxicant s) 模型和电刺激(elect rical stimulation) 模型等。头外伤模型成功率较低,死亡率高,较不稳定,神经毒物模型和电刺激模型与临床上外伤性脑损害发病机制不相符合,研究较多的有液压损伤和铁离子注射模型。近年来含铁血黄素在痫性形成中所起的作用已得到了绝大多数临床医师的肯定。以往研究发现,外伤性脑损害后红细胞外渗、溶解和含铁血黄素沉积于神经纤维网内,与癫痫的发生有直接联系,是人类外伤后的显著特征;此外只要皮质组织内存在血液,就容易引起癫痫的发生。动物实验也提示,铁具有致痫作用,这种致痫作用与其氧化还原特性有关。铁的氧化导致了氧、羟自由基及过氧化氢的生成。这些物质可作用于多不饱和脂肪酸及细胞膜,造成脱氢及过氧化反应的随后传递。这种非酶促的脂质过氧化反应的启动、传递引起细胞膜破裂及微环境的改变,导致癫痫发作。由此表明,铁离子致痫动物模型将更接近临床过程。最近国内学者研究发现,皮层注射1000 nmol FeCl2 建立的外伤性癫痫动物模型比杏仁体注射铁离子建立的模型,更接近人类的外伤性癫痫临床和病理改变,成功率高,稳定可靠,是研究PTE 理想的动物模型。

　　二、自由基(f ree radicals)

　　自由基除了参与脑缺血和出血引起的神经元损伤、与杂语症神经元变性、运动障碍、衰老、帕金森病、阿尔茨海默病的发病机制有关外,自由基还参与了癫痫的发病机制。研究表明,谷氨酸和N2methyI2D2asportate (NMDA) 的兴奋性氨基酸受体活性,伴随反应性氧自由基( ROS) 如超氧自由基(O2 - ) 、羟自由基( ·OH) 及过氧化氢( H2O2 ) ,反应性氮自由基(RNS) 如一氧化氮(NO) 、(ONOO - ) 的产生而激活。研究发现ROS 和RNS 能在几种癫痫动物模型中产生。颅脑损伤或出血性皮质梗死导致出血、红血球和血色素分解,血色素分解产生的铁离子和血红素本身产生ROS。铁离子注射到大鼠脑诱发癫痫中可以发现ROS 短暂形成。ROS 尤其是羟自由基( ·OH) ,可以引起神经元膜的成分不饱和脂肪酸过氧化,这些神经元膜的损伤可以导致去极化。另一方面,ROS 加速脑内神经毒性胍类化合物———内源性致癫痫物质的产生,结果导致兴奋性和抑制性神经递质的改变,尤其是增加兴奋性氨基酸如甘氨酸的释放,减少抑制性氨基酸如γ2GABA 的释放,这些递质有直接致痫性。兴奋性氨基酸的释放增加,可以启动在急性发作中兴奋毒性NMDA 受体,直接产生癫痫灶。在发作中兴奋性氨基酸神经递质受体的过度激活可以产生NO 和ROS ,包括超氧自由基(O2 - ) 、羟自由基( ·OH) 及过氧化氢( H2O2 ) 、神经毒性胍类化合物的产生增加,结果产生恶性循环。因此,铁离子注射到大鼠脑制作PTE 的动物模型中,有NO 和ROS 的产生。在癫痫动物模型中研究表明,NMDA 的兴奋毒性氨基酸受体的刺激可以过度合成和释放NO ,过量合成和释放NO 可以引起癫痫发作。有文献报道NO 也具有抗癫痫作用。这些研究表明PTE 的发病机制可能与自由基的产生有关。

      三、突触重建( synaptic reorganization)

　　大脑可塑性研究是目前癫痫病因学研究热点之一。突触必定是神经元可塑性的重要部位,行为上的可塑性归因于突触活动强度的可塑性改变。突触可塑性重建的结果常使海马结构的兴奋性得以加强,从而导致癫痫发作敏感性形成,出现癫痫反复发作。大量研究证实,海马苔藓纤维异常发芽及突触结构和功能变化,是颞叶癫痫形成的主要病理基础,是日后癫痫长期反复发作的原因。在癫痫患者和红藻氨酸诱导的癫痫动物模型中,可见海马齿状回颗粒细胞发出的苔藓纤维出芽形成异常的轴突,即突触重建,是发作相关的神经元可塑性的重要证据,异常的神经元突触重建与癫痫的发病有关。因此认为,异常的神经元突触的重建及胶质增生与癫痫的发病密切相关。近年来,学者们采用原位杂交和免疫组织化学的方法,检测外伤性癫痫动物模型各种突触重建标志物,发现外伤性癫痫发病机制与突触重建存在一定的关系。研究发现,在神经系统发育过程中,为外向生长的轴突提供导向作用的有四种主要的轴突导向分子——semaphorins、net rins、ephrins 和slit s ,在成年脑突触重构和苔藓纤维发芽中发挥重要作用,并由此提高致痫性 。它们通过接触吸引和接触排斥、化学吸引和化学排斥四种机制参与了轴突生长,即突触重建。姚源蓉等应用铁离子杏仁体注射制作创伤性癫痫模型,利用免疫组化染色技术观察胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidicprotein , GFAP) 和突触素( synaptophysin , p38) 表达水平,探讨海马突触重建及胶质增生与外伤性癫痫发病机制的关系,结果发现注射侧海马锥体细胞大量脱失,双侧海马组织各区均有胶质细胞增生,齿状回突触重建,本研究结果提示,海马组织的胶质增生、神经元脱失和突触重建是外伤性癫痫的病理学基础。朱逐强等对戊四氮点燃的癫痫大鼠研究发现,大鼠注射戊四氮后引起反应性胶质细胞增生和神经元可塑性改变,这些形成异常神经元放电环路与最终诱发癫痫发作有关,可抑制异常神经网络的建立,预防癫痫发生。有学者对外伤性癫痫大鼠模型进行研究,结果表明FeCl2 皮层注射可以制成PTE 动物模型,并证明与核因子2kB (NF2kB) 表达相关的神经元及胶质细胞的可塑性变化在PTE 的发病机制中起重要作用,NF2kB 表达增加可能为FeCl2 致痫的共同途径 。张进等在外伤性癫痫大鼠海马突触重建的研究中,提示托吡酯可通过抑制突触重建的形成,减少痫性放电,从而控制癫痫发作。这些实验结果表明,形成异常突触重建与外伤性癫痫的发病机制密切相关,抑制异常的突触重建可能为临床治疗PTE 提供一条新的途径。

　　综上所述,大量的自由基产生和异常突触重建与PTE的发病机制密切相关。在治疗方面,一些研究显示维生素E、维生素C、谷胱甘肽和胡萝卜素是动物最常见的自由基清除抗氧化剂具有阻止癫痫发作。这些研究结果为治疗和预防PTE 提供了新的思路。然而,最终解决问题的关键还是要阐明PTE 发病的具体机制。