粘附分子在类风关发病中的作用

　　粘附分子在RA发病中的作用近来倍受重视。滑膜组织中大量T淋巴细胞浸润和聚集，它们和抗原递呈现细胞相互作用产生细胞因子并激活B细胞产生免疫球蛋白。这些局部免疫细胞间相互作用和产物，刺激血管翳的形成，造成关节的进行性损伤。这些病变不仅和浸润的细胞类型及数量有关，也与其表面表达的粘附分子(odhesion molecules,ADMs)有关。

　　ADMs是一类具有多种生物功能的受体型跨膜糖蛋白，能介导细胞粘附、趋化、淋巴细胞回巢等作用，参与炎症反应，在机体的生理和病理过程中发挥重要作用，根据其结构和功能的差异，分为三大类：选择素、Ig超家族和整合素。在RA患者，病变类关节局部浸润的淋巴细胞和巨噬细胞以及关节腔基质成分都不同程度地表达ADMs。在病变局部血管内皮细胞ADMs表达增高。正常情况下，内皮细胞只有P-选择素等少数几种ADMs的低水平表达，因此血管内皮细胞和循环白细胞的粘附水平很低。RA时，在局部炎病因子的刺激下，内皮细胞表面的ADMs表达量增加，二者的粘附性明显增加，亲和力增高。P-选择素(P-selection)正常贮存内皮细胞胞浆小体中，受凝血酶、组胺、白三烯等炎症介质刺激后迅速表达于细胞表面，表达在受刺激后5-10分钟达高峰，90分钟恢复到刺激前水平。E-选择素的表达晚于P-选择素，且受细胞因子TNF2和TL-1的诱导。体外实验发现加上述细胞因子后4小时E-选择素表达达高峰，6-8小时恢复正常。ICAM-1(intercellular adhesion molecule-1)、ICAM-2、VCAM-1(Vascular adhesion molecrle-1)和CD31是Ig超家族成员，细胞因子均可诱发其发达，ICAM-1在静止的内皮细胞表达很低、但受IL-1，TNF2，INFr刺激则表达明显增加。ICAM-1、VCAM-1、CD31的表达晚于E-选择素，它们在细胞因子刺激后10～小时达高峰，持续72小时。这些ADMs在RA患者病变关节局部早期白细胞浸润中发挥重要作用。

　　正常情况下，T，B淋巴胞只低水平表达L-选择素和整合素、YLA-4、YLA-5，单核细胞和中性粒细胞低水平表达L-选择素。RA患者，这些细胞表面的L-选择素表达数量增加，与血管内皮细胞的亲和力增高，使更多的细胞靠近和粘附于血管壁，游离出血管腔，加重3RA局部炎症。T、B淋巴细胞和巨噬细胞表面的免疫球蛋白超家族成员ICAM-1、CD31和CD44表达增加，T细胞LFA-1表达量增加，它与其配件ICAM-1结合，传递信息，从而活化TCR。活化的TCR又相互交联使低亲和力的LFA-1转变成高亲和力状态参与RA的发病。B细胞在活化的T细胞产生细胞因子及粘附分子的作用下亦活化。

　　RA患者病变滑膜组织中，A型和B型滑膜细胞及成纤维细胞表达的ADMs类型不同，但主要是Ig超家族和整合素家族成员。滑膜A型、B型细胞表面CD31、CD44表达量增加。B型细胞的HLA-DR表达量增高，整合素VLA-1、VLA-3、VLA-6和防亚单位的表达量和亲和力增高，ICAM的表达亦增高，不同于血管内皮国管和T、B淋巴细胞及巨噬细胞，它们无选择成员的表达。

　　ASMs在RA发病中的作用主要是：

　　(一) 加强了淋巴细胞和巨噬细胞对RA局部病变的浸润

　　在RA早期，炎症反应刺激循环白细胞和血管内皮细胞首先表达选择素，二者相互作用促使白细胞变形，从毛细血管后微静脉游出，进入滑膜组织。同时内皮细胞CD31表达增加。CD31吸引淋巴细胞、巨噬细胞及中性粒细胞体趋化运动，使RA病变局部的细胞浸润增加。浸润淋巴细胞和巨噬细胞的整合素表达亦增加，进一步加强了T、B淋巴细胞和巨噬细胞及基质成分的粘附作用，整合素与配体结合的同时激活了细胞骨架结构，促进细胞的运动、变形和吞噬。同时T细胞在ADMs和抗原协同刺激后活化，产生细胞因子，可使B细胞转化成浆细胞，产生免疫球蛋白，形成免疫复合物，进一步激活病体，其中的C3a、C5a、C567是中性粒细胞趋化因子，中性粒细胞浸润到RA局部后，释放多种蛋白水解酶，造成血管基底膜和胶原体纤维的分解，进一步加重病情。此外，作用于巨噬细胞、间叶细胞和滑膜的细胞因子使这些细胞的功能加强。

　　(二) ADMs可促进滑膜组织增生

　　FGF、TGF、IL-2、MG-CSF等可作用于滑膜细胞引起滑膜增生。正常关节腔只有1-3层滑膜细胞。有A型细胞和B型细胞。RA时可增加至5-12层。炎症反应形成的免疫复合物及C789可结合体外粘连蛋白(Vitronectin VN)。VN是一种血浆蛋白是整合素的配体。RA时滑膜细胞及血管外周细胞表达整合素，VLA-1、3及B2等亚单位，因此能被结合到免疫复合物和VN大分子物质上，以其为支架游出到软骨表面。B型滑膜细胞浸入软骨，可释放金属蛋白酶(Metallo Proteinase,MPS)引起局部胶原纤维、FN及其他基质糖蛋白的分解。分解的FN又能够和B型滑膜细胞表面的整合素受体结合，诱导B型滑膜细胞产生MPS，加重软骨的破坏。在RA时，A型滑膜细胞受炎症的刺激，首先活化增殖，分泌各种细胞因子，这些细胞因子作用于B型滑膜细胞，促进其转化，转变成具有浸润性增殖性细胞，表达癌基因，出现分裂增殖。

　　(三)ADMS促进血管翳的形成

　　在炎症的早期，内皮细胞表达的P-、E-选择素及CD31，与白细胞粘附而活化，合成和释放多种生长促进因子，促进血管周围的成纤维细胞和平滑细胞生长转化，以及分泌基底膜的基质成分，并促进内皮细胞出芽增生移入基底膜膜上形成血管腔。新生血管以及向质中滑润的成纤维细胞和炎症细胞共同形成血管翳。血管翳在RA的关节破坏中发挥重要作用。

　　(四)ADMS能造成关节的破坏

　　中性粒细胞由于ADMS的粘附和细胞因子的作用，可发生呼吸爆发，释放O2、H2O2、自由基，以及蛋白水解酶，过氧化物酶，造成关节软组织的损伤，活化的T、B淋巴细胞可释放细胞因子和产生免疫复合物，参与关节的破坏，血管翳的形成，特别是B型华膜细胞扩展到软骨表面，形成移行带，对软骨进行浸润，在浸润的下方，软骨基质丢失，蛋白糖原和软骨细胞小时，剩下大而空的软骨的陷窝，血管翳最后转变成纤维组织存在于软骨和被覆的滑膜间，盖盐的沉积造成永久性症变。