心房颤动复律后抗心律失常药物应用
http://zhuanti.qm120.com 2008-07-22 18:26:42
(房颤)是一常见心律失常，且随年龄增加，至今缺少有效的处理措施，成为心血管病领域的重要社会课题。房颤发生后不同程度地损伤心脏。房颤使心房收缩力丧失，减低心室收缩后期流入心室的血流，也妨碍房室瓣的关闭和协调，这些都减低心排出量，在老年人或已有心脏功能障碍的患者中可诱发心力衰竭。其次，房颤突发时心室率往往快速，>110次/min，除产生症状外也影响血流动力学。长期心室率>100次/min可能是引起心动过速心肌病的一个因素。在电生理学及组织学上，房颤必然引起心房重构 ，严重时成为不可逆性。扩大的心房内血流瘀滞容易形成血栓，已证实脑栓塞并发症在房颤中数倍于无房颤者。为此有人主张对房颤患者应给予至少1次转复机会。
无论何种类型的房颤，恢复窦性心律后需要抗心律失常药物(药物)保持窦性心律。否则极易复发，文献报道常用的药物应用6个月时仍能保持窦性心律者不多。当前有许多临床试验，验证药物维持窦性心律效果，但是影响药物效果的因素很多，如左房体积大小、病程长短、原发心脏病性质、心脏功能、年龄等。因此在将试验结果用于临床，仍需个体化。
一、抗心律失常药物
能够有效预防房颤复发的药物，应是可以延长心房有效不应期，抑制房内传导。β受体阻滞剂和钙拮抗剂的效果均不够满意。
1.I类药物
(1)IA类药物：其中应用时间最久经验最多的当属奎尼丁。普鲁卡因酰胺与之大致相似。奎尼丁可以作用于心房肌，延长传导及不应期。半个世纪以来它是转复房颤并且维持窦性心律的主要药物，但因可诱发扭转性室性心动过速(扭转性室速)，近年应用减少。1990年Coplen等[1]对1970～1980年文献进行荟萃分析，选出合乎当今循证医学要求有对照的临床试验6篇，慢性房颤共808例，其中半数为风湿性心脏瓣膜病，缺血性和“孤立性”房颤分别占16%和12%。转复为窦性心律后用奎尼丁平均随诊3年，分阶段与对照比较，保持窦性心律效果差别显著(表1)。
表1 奎尼丁与对照组比较保持窦性心律效果(%)
组别
3个月
6个月
12个月
对照组
45
33
25
奎尼丁组
69
58
50
两组差别
24
23
24
每3个月奎尼丁与对照比较，窦性心律以相等百分率递减。15个月时奎尼丁组仍有45%保持窦性心律而对照组不及25%。总病死率，奎尼丁组2.9%(12/413)，对照组0.8%(3/387)，差别约3倍(P<0.05)，奎尼丁增加2.1%病死率。死亡原因主要是发生了以扭转性室速为主的恶性心律失常，奎尼丁1.5%，对照0.25%，部分死因不明。扭转性室速发生在开始用药48 h内占55%，4 d内占77%，因此一般建议于院内开始用药。诱发扭转性室速有一定的条件，如QT延长>0.6 s、低血钾、窦性心动过缓，女性多见。奎尼丁血浓度无预测价值。近年发现因药物引起获得性长QT综合征伴发扭转性室速者可能有潜在的基因突变缺陷。
1992年再次分析该报告发现奎尼丁诱发的扭转性室速很少见于正常心脏。不合并心力衰竭的房颤，奎尼丁并不增加病死率。此结论与临床有经验医师的印象相似，所以至今奎尼丁仍是最常用维持窦性心律药物之一。
(2)IC类药物：国内近年常用的是普罗帕酮。IC类药物的好处是心外副作用较少，仅5%左右因副作用而停药，但有明显的心肌负性作用，不宜用于明确的心功能障碍者，急性心肌缺血也是相对禁忌证。国外预防复发所用的剂量较大(450～900 mg/d)，也仅有在6个月时(41±8)%，12个月时(30±8)%保持窦性心律[2]，氟卡胺用于心肌梗死后预防室性心律失常有提高病死率的副作用(CAST试验)据报道预防房颤复发也可以发生严重的致心律失常作用[3]，在我国并未普遍应用。
De Simorie等[4]报道普罗帕酮900 mg/d与维拉帕米240 mg/d合用。电复律前3 d开始用药，结果两药合用较单用效果为好。3个月时的复发率，单用普罗帕酮30.3%(10/33)，合用维拉帕米5.9%(2/34，P=0.01)，即使转复前后仅合用6 d者，也较单用为佳，复发率10.0%(3/30，P=0.04)。
2.Ⅲ类药物：由于IA、IC药物的副作用，当前着重发展Ⅲ类药物。Ⅲ类药物主要作用是抑制钾离子通道，延长心房不应期。这类药物中的不同药物电生理作用不尽一致。
(1)胺碘酮：迄今证实是唯一一个具有Vaughan Williams分类法4个类型药物作用的抗 心律失常药物。1985年以来有多个观察1～3年以上的临床报道[5-8]，6个月保持窦性心律可达≥80%，1年时60%～70%以上，3～5年仍有50%以上病例保持窦性心律。慢性房颤转复后胺碘酮效果较低，复发率高[9]，因各种副作用停药占10%，早期用药剂量偏大造成不少副作用，近年来临床试验着重于观察胺碘酮的心脏副作用。
①扭转性室速：1994年Hohnloser等[10]回顾性总结20年文献，将病例分为3组。无对照组2 878例，扭转性室速发生率2%。有安慰剂对照1 464例，无1例扭转性室速。31例有药物致扭转性室速史，再次用胺碘酮并未诱发。作者认为发生扭转性室速的条件是QTC显著延长，心脏扩大，低血钾等。1997年胺碘酮临床试验(Amiodarone Trials Meta-Analysis，ATMA)荟萃分析[11]观察胺碘酮用于心肌梗死后和/或心力衰竭患者，药物不增加总病死率，减少心脏性猝死。6 000余例中扭转性室速不是停药的主要原因。
②甲状腺功能：1986年Nademanee等[12]报道76例(平均52岁)用药(16±7)个月，8%发生甲状腺功能亢进，3%甲状腺功能低下。因用药后甲状腺功能化验指标可有变化，作者提出应用胺碘酮时诊断甲状腺功能异常的指标。用药3个月时甲状腺症状正常者，部分患者T4升高或T3下降，但促甲状腺激素无变化。出现甲状腺功能亢进或低下症状者，与累加剂量或用药时间无关。最可靠的实验室参数，甲状腺功能低下者促甲状腺激素>20μU，甲状腺功能亢进者T4<20 ng/dl，或T3>200 ng/dl。有作者提出应用胺碘酮导致甲状腺功能异常者，用药前促甲状腺激素水平即与正常不同，可作为预测的借鉴。
③肺纤维化：长期用药不是造成肺纤维化的因素。
1997年发表的ATMA荟萃分析[11]，虽然针对的是心肌梗死及心力衰竭患者，但因主要副作用而停药率可作借鉴。从表2可以看出除甲状腺功能异常外，肺浸润为1%。表2 胺碘酮临床试验中胺碘酮的副作用(%)
组别
例数
甲状腺功
能低下
甲状腺功
能亢进
周围
神经
肺浸润
心动
过缓
肝功能
障碍
胺碘酮组
2580
7.0
1.4
0.5
1.6
2.4
1.0
安慰剂组
2545
1.1
0.5
0.2
0.5
0.8
0.4
心脏手术后约有30%～50%发生房颤，有作者建议术前开始给胺碘酮，预防房颤发生有明显效果，并缩短住院时间，节约费用[13]。
(2)索他洛尔(d,lsotalol)：我院与上海瑞金医院观察了24例顽固性阵发性非瓣膜病房颤，病程(42.8±43.3)个月，每个月平均发作(3.6±3.2)次，口服索他洛尔4个月，最大剂量160 mg/d。第2个月起房颤发作次数明显减少，持续时间明显缩短，维持窦性心律时间延长(P<0.05)。QT间期及血压无明显改变，也未见扭转性室速。窦性心率有所减缓[(81.7±17.8)次/min比(65.6±1.6)次/min，P=0.023]。
Benditt等[14]观察253例转复为窦性心律的房颤/房扑，半数以上有器质性心脏病，但排除合并心力衰竭者。随机分为不同剂量索他洛尔组，80、120、160 mg，每日2次。1年时对照与各剂量组，维持窦性心律分别为：21(28%)、22(30%)、31(40%)*、36(45%)*(*代表有统计学意义)。因副作用停药，各组分别为4(6%)、7(12%)、11(18%)、18(29%)。用药组随剂量发生窦性心动过缓。QT间期延长，对照组和80 mg组无1例，120 mg和160 mg组分别有3例(5%)和2例(3%)，因此不论正或副作用均随剂量而增长。各组无死亡，但各组均有非阵发性室性心动过速发生。
(3)Dofetilide:DIAMOND—CHF临床试验[15]1 518例心力衰竭患者，随机分为用药组及安慰剂组，心力衰竭病程平均12个月，其中NYHA分级，Ⅱ+Ⅲ级90%，Ⅳ级6%～7%。房颤在两组中各占25%～27%。用Dofetilide平均18个月，不增加总病死率，因心力衰竭恶化再次住院率用药组明显减少(P<0.001)。1个月内房颤自行复律，用药组12%，安慰剂组仅2%，12个月时用药组44%，安慰剂组13%，均有明显差别。说明Dofetilide能够减少或转复房颤，降低再住院次数，并不增加心力衰竭患者病死率。然而该试验中用药组有3.3%发生扭转性室速，安慰剂组中无1例发生。多形、单形室速或心室颤动在两组的发生率相似。EMERALD试验[16]671例房颤，Dofetilide剂量较大，500 μg，每日2次，1年时保持窦性心律66%，安慰剂仅有21%，但该组发生扭转性室速及院外猝死病例。
(4)Azimilide：新型Ⅲ类药，构造式上无碘原子，对离子通道电生理作用与胺碘酮相似，可以同时阻滞心脏快速(ⅠKr)和缓慢(ⅠKs)延迟整流钾通道电流，延长动作电位时限和有效不应期，对钠和钙离子通道也有阻滞作用，防止交感神经兴奋引起的复发。大规模临床试验(ALIVE)正在进行，1～2年后方可出结果。
二、药物的致心律失常副作用
1992年Falk[17]复习1960年以来文献，IA、IC、地高辛或索他洛尔在房颤治疗中都可以引起各种心律失常，如多形室速、扭转性室速。持续性室速并不常见。药物可能使房颤转为房扑，通过1：1房室传导使心室率加快。钙拮抗剂或地高辛还能使阵发性房颤发作持续时间延长。各类药物都有降低窦房结功能及造成房室阻滞的作用。
Reimold等[2]在100例房颤转复后比较普罗帕酮与索他洛尔。两药在维持窦性心律效果，或是致室性心律失常副作用相似，6～12个月时窦性心律保持40%左右。索他洛尔组中死亡2例，1例因腹泻造成低血钾发生扭转性室速，另1例在加量过程中心脏停搏。
1999年Southworth等[18]报道房颤复律后索他洛尔与奎尼丁的效果。与安慰剂比较，6个月平均保持窦性心律的在安慰剂组32%，索他洛尔组50%，奎尼丁组53%(均较安慰剂组差异明显)。病死率在各组分别1.1%、2.2%、3.0%。结论是索他洛尔与奎尼丁有相 同的保持窦性心律的作用，也都有可能致死的副作用。死亡原因中，直接与用药有关的高危室性心律失常，奎尼丁组占27%，索他洛尔组33%，对照组无1例。
SPAF试验[19]是观察房颤抗凝治疗预防栓塞效果的临床试验。部分病例应用了抗心律失常药物。1.3年后89例死亡，心脏原因死亡占半数(44例)，用药组32例，未用药组12例。用药组与未用药组比较，死亡高危比为2.5，合并心力衰竭的用药组高危比达4.7。可能在房颤合并心功能障碍病例中，危险性超过了用药保持窦性心律的好处。
综上所述，房颤转复后维持窦性心律的效果与药物有直接关系，药物的安全性又与原有心脏病的心功能有关。在考虑用药时，掌握药物正、副作用是权衡复律利弊的重要条件，仍应以个体情况而决定。