丙型肝炎的肾脏表现

   成都西南石油局研究院卫生所王斌著
     成都中医药大学博研99王英译

    丙型肝炎是肾脏疾病的一个重要原因，肾脏并发症可能是丙型肝炎感染的主要表现。大约有 一半病人出现肾脏受损的证据，四分之一的病人表现为肾病综合征，其他病人出现蛋白尿或 肾功减退的指征。丙型肝炎相关性肾病的病理尚未完全明确，但是很多证据提示，肾小球损 伤是由循环免疫复合物沉积于内皮下和肾小球系膜引起的。膜增殖性肾小球肾炎，伴或不伴 冷沉球蛋白血症，是最常见的肾脏损害。a2b干扰素是目前的治疗选择。然而，成功路有 限，很多病人对此无反应或者在停止治疗后复发。对一些新的治疗方法的用药程式顺势疗 法派所用的名词的研究正在探索中，比如更长疗程的运用干扰素，使用利巴韦林或免疫抑 制剂。丙型肝炎相关性肾病大约10%会进展为终末期肾脏哀竭，需要透析。

    非A非B型病毒性肝炎是在70年代中期首先被描述的，但是直到1989年丙型肝炎病原体才明确 。慢性丙型肝炎在人群中的流行大约1%－２％。将近50% 的病例是由于污染的血源和血液制品。滥用静脉给药的风险最大40%－５０％有丙 肝感染证据，其次是血透病人20%－３０％和输血接受者5%－１０％。性传播和垂直传播，家庭成员之间接触传播，以及针刺伤后传播给健康的护理工作者 均有过报道；然而，这些因素致病的比例似乎较低。40%的患者的风 险因素未能明确。病毒的基因型可能与毒力和对抗病毒疗法的敏感性有关.丙肝病毒能够突变成为一种能天然生存的种系，并且能减弱治疗反应。大约80%的感染者会转变为丙肝病毒的慢性携带者，其中20%－30%通 常在20年内会发展为肝硬化。慢性感染也与发展为肝细胞癌有关。

    几种肝外综合征已与慢性丙肝感染联系起来，包括一种类似“Ｓｊｏｇｒｅｎ”综合征的干 燥综合征、关节炎、角膜溃疡、自体免疫性甲状腺炎、迟发性皮肤卟啉症，扁平苔癣。混合性冷沉球蛋白血症，其中异常球蛋白在低温下沉降并沉积于微血管系，其发 生与丙型肝炎相关。其他表现包括周围神经病变、对称性、非游 走性多关节炎、下肢溃疡和雷诺氏现象

    丙型肝炎相关性肾病——流行病学累积的流行病学证据提示：丙肝感染和肾病相关，最常见的是膜增殖性和膜性肾小球肾炎。丙肝的血清流行在患慢性肾小球肾炎的病人中比在患其他肾病的 病人中更广泛。在患膜增殖性肾小球肾炎的患者中先有丙肝感染的，日本报道达60%，美国 达10%－20%。慢性丙肝感染伴见其他类型肾病的频率尚未知晓。

    据报道，丙肝抗体和丙肝病毒血症的流行，在伴有肾衰的病人中比在不伴肾病的病人中更普 遍，而与有无输血史无关。患有慢性肾衰未经透析的病人中，在那些无输血史的情形下，丙 肝感染的流行率在7%－９％这个范围。肾脏功能损伤越严重，丙肝抗 体的流行越多。与输血无关而由透析设备所造成的医源性丙肝传播也可能发生。在终 末期肾病需要血液透析的病人中，丙肝抗体的流行率高达30%，与先前输血的次数无关。在1423例从未输过血的病人中，18%有丙肝抗体。

    丙肝抗体的流行似乎也随着透析疗程而增加，例如，从未接受过输血的病人，血透超过10年 的，44%血清呈阳性.对于丙肝在终末期肾病病人中的高度流行是否反应了 在肾脏病发展中病毒获得或者是病毒的病理作用的风险增加了，尚未明了。

    地理位置也与丙肝 相关性肾病的发病有关。据观察，在日本和意大利，丙肝抗体的血清流行在患有肾小球肾炎的病人中相当高。与此相反，法国的研究 就没能证实肾小球肾炎与丙肝血清阳性相关。在一些国家，相当高的 膜增殖性肾小球肾炎的发病率可能是由于其非常广泛的慢性丙肝感染。另外与 病毒基因型也有关系，因为病毒基因型随着地理区域的改变而改变。 

    丙型肝炎相关性肾病——临床表现

    尽管感染的病因作用未得到证实，慢性肾小球肾炎是与慢性丙肝感染最常见相关联的肾病类 型。非冷沉球蛋白血症性、I型冷沉球蛋白血症性膜增殖性肾小球肾炎最常见的是肾小球损 害，对膜性肾小球肾炎也有描述。急性渗出性增殖性肾炎、毛细血管内肾小球肾炎，原纤维肾小 球肾炎、免疫球蛋白AＩｇＡ肾病也有报道，但是与慢性丙肝感染的关联尚未确定。

    通常情况下，肾脏侵害无明显临床症状。对于伴有膜增殖性肾小球肾炎的病人，镜下血尿和 蛋白尿是最常见的表现。平均来说，50%的病人会表现为轻到中度肾脏机能不全。另20－２ ５％表现为典型的急性肾病综合征症状：镜下血尿和高血压。在伴有肾脏侵害的病人中，25 %以肾病综合征为首发表现。血凝固性过高、甲状腺功能障碍、维他命D缺乏和高酯血症也可 能是其表现。

    正相反，绝大多数超过80%丙肝相关性膜性肾小球肾炎的病人表现为突出的肾病综合征。 其余在非肾病范围仅表现为孤立的蛋白尿。在丙肝有肾病表现的病人中，大约75%的病人血清转氨酶升高，但仅有25%的病人有慢性肝病 的临床征象。在一项研究中，虽然只有18%的病 人肝脏疾病的临床证据明确，但89%有肝脏侵害的组织学证据。

丙肝相关性肾病——病理生理学

    丙肝导致肾脏损害的机理不明。很多证据提示，肾小球损害是由于含有丙肝抗体ＩｇＧ或 ＩｇＭ、丙肝抗原和补体主要是Ｃ３的循环免疫复合物沉积于内皮下和肾小球系膜。 对于丙肝抗原是否介入肾小球损伤而与同时存在的冷沉球蛋白血症无关，以及病毒激活B淋 巴细胞及其产物和单克隆的IｇＭ的肾小球沉积是否最终导致肾脏损害，仍不明确。  

     免疫复合物的肾小球沉积似乎是膜增殖性肾小球肾炎相关性丙肝感染的发病机理。即使不存 在冷沉球蛋白血症，在丙肝感染中也能发现免疫复合物的形成和沉积。免疫复合物沉积是以肾小球基底膜内存在免疫球蛋白和补体复合物为证据。通过对8个膜增殖性肾小球肾炎病人5个伴有冷沉球蛋白血症进行肾活检 ，采用直接免疫荧光染色，发现在肾小球毛细血管壁内存在ＩｇＭ、ＩｇＧ和Ｃ３。在3个病人的冷沉淀物中发现丙肝病毒RNA和抗体。在26个冷沉球蛋白血症的膜增殖 性肾小球肾炎病人中，通过肾活检的直接免疫荧光研究发现了在肾小球毛细血管壁上主要为 ＩｇＭ、Ｃ３和Ｃｌｑ。一旦免疫复合物沉积于肾小球系膜和内皮下，激活补体系统，大量单核吞噬细胞增殖和浸润 ，导致蛋白酶和氧化剂的释放从而损伤细胞，因而改变肾小球的通透性。然而，尽管免疫复合物的沉积和膜增殖性肾小球肾炎的关联非常密切，二者之间的 病因联系仍未明确。

    肾小球抗原诱导的自身抗体导致肾小球损伤也可导致肾脏疾病的发生。另 外，慢性肝脏疾病可能直接引起膜增殖性肾小球肾炎，门脉系统分流可加强全身循环使免疫 复合物沉积于肾小球内。D·Amico和ornasieri假定丙肝导致肾小球损伤是间 接的。他们假设：病毒的亲淋巴性质导致B淋巴细胞感染，结果B淋巴细胞异常增生，从而产 生过多的单克隆IｇＭ，并沉积在肾小球内。

    对于丙肝病毒粒子的直接作用尚未确定。尽管在鉴别肾小球内病毒蛋白的大多数研究均未取 得成功，但一些研究者已经在丙肝协同肾小球肾炎的患者的肾小球内发现了丙肝病毒离子。然而病毒存在于肾小球内并不一定表明它是肾脏疾病的发病机理， 更确切地说，它仅能表明抗原被圈捕在一定的损伤组织区域内.事实上丙肝病 毒已在正常肾中被发现了。

    在对非冷沉球蛋白血症性、膜增殖性肾小球肾炎的病人的活组织检查中发现，肾小球系膜增 殖、硬化、细胞构成量增加、肾小球小叶结构集中、小管萎缩、单核细胞浸润和基底膜双重 轮廓。而且，直接免疫荧光能发现ＩｇＭ、ＩｇＧ和补体主要为C3沉积于肾小球系膜和毛 细血管壁上。在冷沉球蛋白血症性、膜增殖性肾小球肾炎疾病中，这些组织病理学征象也可 见；而且，组织环状的、细原纤维的、圆柱状的、以及免疫触角样的结构也可见。罕见的是 ，中、小肾血管的脉管炎也被观察到了。相反的是 ，膜性肾小球肾炎的肾小球结构经常是正常的，尽管由于上皮的沉积物和基质的形成，基膜 经常呈弥漫性增厚。用直接免疫荧光法或电镜可以观察到这些表皮上沉积物。这些沉积物是 电子雾并且似乎包含ＩｇＧ.

丙型肝炎相关性肾病——诊断

    最近几项研究提示对表现为病因不明的肾小球疾病的丙肝感染采用筛选普查。酶链免疫吸收剂测定和重新结合的免疫印迹法测定也可采用。一些更新的 技术，比如多聚酶链反应和支链DNA技术已被证明有诊断敏感性和特异性，丙肝病毒30测 定也对增强血透病人的诊断有用。

    对于应该怎样监测慢性丙肝感染病人的肾功或监测频率，还没有一致的指导原则。

丙肝相关性肾病最常见的是以蛋白尿的发展为先导，微观血尿或肌苷清除率降低也可出现 。高达25%的病人会表现为肾病综合征。因此似乎有必要监测小便中的蛋白，以及若检测到 蛋白尿，同时须测定24小时尿总量。另外50%的病人发展为轻到中度肾功不全，故有必要监 测血清肌苷水平以发现这种异常。一旦肾病出现了临床表现 ，有必要作一个肾活检以明确肾小球损伤的类型.

    在膜增殖性肾小球肾炎协同慢性丙肝感染的病人中，基本上均有明显的实验室检查指标异常 。类风湿因子水平也增加，补体主要是C3水平降低，Clq结合测定升高。另外，大约一半 的病人在有临床表现的同时，有循环冷沉球蛋白存在，尽管这些病人中只有一半有冷沉球蛋 白血症的症状或体征。

    相反，典型的膜性肾小球肾炎协同丙型肝炎感染的病人补体水平正常。另外，也没有冷沉球 蛋白和类风湿因子，血清转氨酶可以正常或略升高，异常的凝血研究通常也没阳性发现。

丙肝相关性肾病的治疗——干扰素

    阿尔法干扰素，单独使用或结合利巴韦林，治疗严重丙肝感染已获得DA认证。通常使用剂量是：300万单位阿尔法干扰素皮射，每周2次，持续6个月。然而，更长期的治疗可以改进长期的应答率，因而一些医生推荐12个月疗法。治疗 前的病毒RNA水平是对肾病长期治疗疗效改进的最佳预测指标，在此疗法的前3个月内血清RN A转阴的患者较其他患者更可能出现持续的应答反应。对丙肝协同 肾病最乐观的治疗策略尚有待确定。只有一些研究发现了膜增殖性肾小球肾炎协同丙肝感染 对阿尔法干扰素的治疗有应答反应。结果并不一致。

    尽管丙肝病毒5种基因型中，任何一型的慢性感染都可能导致肾病，但基因型Ⅱ是最常见的。然而，基因型在判定丙肝协同肾病是否对治疗有应答反应的重要性仍属未知。一项研究提示由基因型Ⅱ引起的病变对阿尔法 干扰素的治疗应答反应微弱。在一项研究中，通过对4位丙肝ˉ协同肾病的 病人采取阿尔法干扰素治疗2～１2个月，所有病人的蛋白尿水平均获改善，事实上其中3个 病人此指标完全正常，而对血清肌苷水平的效果不一致。在另一个研究中，采 用阿尔法干扰素对40位病人70%为肾病综合征治疗，蛋白尿的数量下降达65%，但对血浆肌 苷水平的改善没有统计学意义。那些在治疗早期血清丙肝病毒转阴的病人比那些始终为血清 阳性的病人有更好的临床应答反应。不幸的是，所有病人在停止治疗后均有病毒血症和肾病 的复发。

    在一项阿尔法干扰素治疗的对照试验中，所涉及的53个病人均有冷沉球蛋白血症。α干扰 素治疗25例患者，其中75%有肾病。在被治疗的病人中60%的血浆肌苷水平有改善，在那些病 毒血症被根除的病人中结果更好。然而在停止治疗后，肾病的复发很常.  一些研究还发展，在经过血透的丙肝病人中有更好的生化的和病毒学的应答反应，这或许是 因为干扰素的药动学机制发生了改变。Ｙａｍａｂｅ和同事们治疗一例 患慢性丙肝及膜增殖性肾小球肾炎的病人时，通过使用高剂量、短疗程的α干扰素治疗使 病人的肾病综合征完全解除，在停止治疗后血清病毒持续阴性。α干扰素对治疗丙型肝炎－相关膜性肾小球肾炎的疗效也有一定的研究，在用α干扰素 治疗的4个病人中，2人的肾功获得稳定或改进，同时蛋白尿减少α干扰素疗法的副作用呈剂量依赖性，而且疗程增加后更容易发生。发热、寒颤、肌痛、 食欲不振、恶心和睡眠障碍可能出现。在疗程的后期，可逆性脱发、体重减轻、骨髓抑制也 可见。心理障碍包括烦躁、焦虑和忧郁也有报道。药物可能加重冷沉球蛋白血症的伴发症— —周围神经疾病而诱导肾病综合征。α干扰素也可因为 自体免疫介导的损伤而引起肝炎的恶化。

    丙肝相关性肾病的其他疗法质在丙肝协同肾病中也有着强大的作用。然而，它们 也可引起病毒血症水平显著升高，而使慢性丙肝病情加重。血管内治疗 可以缓和肾功障碍。然而，病人通常持续血清丙肝抗体阳性和蛋白尿。在一例冷沉球蛋白血症性、膜增殖性肾小球肾炎病人的治疗中，结合运用α干扰素和类 固醇，结果在肾病的临床症状和组织学表现方面获得显著改善。

    利巴韦林结合α干扰素，已被成功地作为单纯α干扰素治疗由于慢性丙肝感染而引起的 肝脏疾病的替代疗法。不幸的是，利巴韦林在治疗丙肝协同肾病的效 果还清楚。有人用单一利巴韦林治疗一例患丙肝相关膜增殖性肾小球肾炎的肾病病人，经 过6个月疗程的治疗后，病人的症状和蛋白尿完全消失，停止治疗后，临床症状的缓解仍持 续不变.

     有报道，运用环磷酰胺成功治疗一例慢性丙肝协同膜增殖性肾小球肾炎且能维持临床症状 的缓解。细胞毒药物与的结合运用也可成为一种治疗选择。Plaapheresis结合细胞毒药物已被用于治疗冷沉球蛋白血症性、膜增殖性肾小球肾炎病人以及其他有严重症状的病人。一些学者对继发于慢性丙肝感染的终末期肾病病人的肾移植进行了研究。的确，丙肝相关 肾小球病变的病人最终发展
为要求透析而需要肾移植的发病率仍不清楚。在慢性丙肝感染终 末期肾病经历过肾移植的病人，膜增殖性肾小球肾炎有复发的报道［99－101］。在 一例病案中，一位病人当其失去对和硫唑嘌呤的应答反应后，进行了肾移植。其后， 肾功维持正常3月。然而，一年后病人肾功开始进行性减退，2年内，其镜下血尿和蛋白尿又 上升到了肾移植前水平。移植肾的组织活检发现为Ⅰ型膜增殖性肾小球肾炎 。

丙型肝炎相关性肾病——预后

　　在丙肝相关性肾病的病人中， 大约1／3的病人会获得完全或部分临床症状的缓解，另１／３表现为间歇性加重和缓解。还 有30%的病人呈惰性过程，尽管除了持续尿液异常外，几年内，病情可能不会发展为终末期 肾病，最后，其中约10%由于长期感染会发展为慢性肾衰。

　　病毒基因型以及病毒血症的消失似乎可以预测丙肝相关性肾病病人的治疗效果.不幸的是，一旦治疗停止，一般在6月到1年内，肾功障碍常常会复发。乐观的治疗结果在于防止原发丙肝感染 。在已有丙肝感染的情况下，及早确定肾脏情况及经常监测肾功非常重要，及时的治疗能防 止肾病的进一步发展。