多囊卵巢综合征

        【概述】
        多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS；Stein-Leventhal Syndrome；sclerocystic ovary disease)是以慢性无排卵、闭经或月经稀发、不孕、肥胖、多毛和卵巢多囊性增大为临床特征的综合症候群。多囊卵巢综合征，是多内分泌轴功能紊乱所引起的疾病的终期卵巢病理改变，其最初的神经内分泌变化，是GnRH-GnH释放频率和脉冲振幅增加，LH/FSH比值增高。

        【诊断】
        诊断包括实检 典型的PCOS，即所谓Stein-Leventhal综合征，诊断并不困难，然临床多见非典型者则应作必要的实验性检查和卵巢病理。
          一、激素测定
        (一)促性腺激素：约75%患者LH升高，PSH正常或降低，LH/FSH≥3。
        (二)甾体激素
        1.雄激素，包括睾酮、双氢睾酮、雄稀二酮和17酮升高。由于SHBG降低使游离态雄激素升高。
        2.雌激素总量可达140pg/ml，雄二醇相当于卵泡早期水平约60pg/ml，性腺外雌酮生成增加使E1/E2≥1。
        3.肾上腺DHEAS生成增加，血浆浓度≥3.3μg/ml，17羟孕酮也增高(正常<200ng/dL)，然若≥800ng/dl应考虑为迟发型先天性肾上腺皮质增生症，21羟化酶或11β羟化酶缺陷。若处200～800ng/dl者，应作ACTH试验(Cotrosyn0.25mg         iv)注药后60分钟17羟孕酮升高者为先天性肾上腺皮质增生。
        (三)催乳素(PRL)：约25～40%患者≥25ng/ml。
        (四)胰岛素(insulin)；空腹胰岛素升高≥14mu/L，IGF-I升高(正常120mmol/L)，血浆IGF-I结合蛋白质降低(正常<300ng/mL)。
        (五)阿黑皮素元(proopiomelancortin，POMC)及其衍生物：β-促脂素、β-内啡肽和β-MSH升高，ACTH正常或升高。TSH和GH正常。
        二、超声检查
        双侧卵巢多囊性增大，被膜增厚回声强。被膜下可见数日较多，直径2～7mm囊状卵泡。卵巢间质回声不均，子宫内膜肥厚，应注意排除子宫和卵巢肿瘤及肾上腺病变。
        三、后腹膜充气造影及子宫输卵管造影
        目的观察卵巢和肾上腺形态、大小，以鉴别再高雄激素血症原因。
        四、诊刮和子宫内膜病检
        凡≥35岁患者，应作常规诊刮和内膜病检，以了解内膜组织学变化(腺囊型/腺瘤型/不典型增生过长)，并排除内膜癌。
        五、内窥镜
        包括陷窝镜和腹腔镜，以直接观察卵巢形态学或施以活检、穿刺、楔切和电烙等治疗。
        六、CT和磁共振
        以鉴定和除外盆腔肿瘤。
        七、剖腹探查
        以拟诊卵巢肿瘤或欲行卵巢楔切时施行。

        【治疗措施】
        一、不孕症治疗      即促排卵治疗，方法包括合理的饮食管理改善胰岛素拒抗、药物促排卵和手术腹腔镜治疗及技术。
        (一)饮食管理：重点是降低碳水化合物/脂肪摄入比率，以遏制胰岛素拒抗，减轻体重以平抑异常促性腺激素和雄激素分泌(Pasquali         1986)。
        (二)药物促排卵：以氯菧酚胺(Clomiphene citrate,CC)为主，并适当配伍其他促排卵药物。
        1.氯菧酚胺(CC)：系首选促排卵药物，使用简单、安全、有效，作为抗雌激素可在下丘脑-垂体水平与内源性雌激素竞争受体，抑制雌激素负责馈作用，引起GnRH-GnH释放，增加促发排卵，并直接促进卵巢甾体激素生成(Kerin         1985)。
        方法：于月经周期(或孕酮撤退出血)的第五天开始每天口服CC50～200mg，连服5天，每天最大剂量不超过250mg。以免引起高刺激综合征(ovarian         hyperstimulation syndrome,OHSS)。以上治疗连用3～6周期并监测排卵和妊娠率。
        2.三苯氧胺：适用于CC治疗无效者。三苯氧胺也是一种抗雌激素，小剂量短程治疗可促进排卵，作用机理同CC。
        方法：于月经周期(或孕酮撤退出血)的第二天(或第五天)20～40mg/d，连服5天。治疗效果相似于CC。
        3.CC-hCC：适用于单纯CC不能促发排卵或合并黄体功能不健者。即在完成CC50～200mg/d×5治疗后，于月经周期的第十五天1次肌注hCG5000～10000单位，或在超声监测卵泡发育俟卵泡直径≥18mm，血清E2≥300～500pg/ml的次日肌注hCG。
        4.CC-地塞米松：适用于PCOS合并高雄激素血症，即血浆睾酮和DHEAS升高者。方法是地塞米松0.5mg/d，临睡前服用，该组治疗排卵率50%。
        5.hMG-地塞米松：适用于CC治疗无效，低促性腺激素血症及高雄激素血症者。其排卵率81%，妊娠率75%。
        6.hMG-hCC：适用于CC治疗无效及低促性腺激素血症者。hMG75～150u/d于月经周期第五天开始肌注，在超声监测卵泡发育和血清E2下俟泡臻于成熟后适时肌注hCG。
        7.纯化FSH(pure FSH)-hCG：应用pFSH的目的在于，降低卵泡发育和卵细胞成熟过程中高LH和高雄激素血症的不利影响，并改善LH/FSH比值。最近的临床资料表明；在PCOS应用GnRHa脱敏后以pFSH替代hMG，并不明显改进IVF的成功率，故该组治疗仍待进一步观察。
        8.GnRHa-hMg-hCG:GnRHa应用目的在于促进垂体脱敏，防止早发月经中期LH高峰及卵泡过早黄素化(premature         luteinization)和平抑高雄激素血症。PCOS予GnRHa治疗4周后血浆雄激素可降至阉割后水平，但不影响肾上腺源雄激素分泌。该组治疗3周期的妊娠率达77%高于单MG或HCG治疗组。
        9.脉冲式GnRHa疗法：适用于低促性腺激素血症者，然对PCOS患者无明显的疗效。施以该组治疗后可见LH和睾酮升高，排卵率38%，妊娠率8%。
        (三)技术：仅有2组报道应用IVF/ET治疗PCOS不孕。DaLe(1991)44例治疗观察采用GnRHa-hMG促超卵泡生成，周期采卵18.8±9个～19.3±6.1个，胚胎移植妊娠率33%。然由于OHSS所致去消周期率(Canceled         cycle rate)达24.13%(14/58)，故技术在PCOS治疗中价值仍待深入研究。
        二、手术治疗
        包括卵巢楔切术和腹腔镜显微手术治疗。
        (一)卵巢楔切术(ovarian wedge resection,OWR)：OWR治疗PCOS的确切机转尚不甚明了。有两组文献报道，OWR后3～4天血清To、Adione、E1、E2明显降低，此后LH下降而FSH无变化，术后2周LH/FSH比值恢复正常相继出现卵泡发育和排卵。OWR排卵率80%，妊娠率50%，术后粘连率41%(Buttram         1975)。应用新显微外科技术和新粘连屏蔽法(new adhesive         barrier method)。可以有效地防止术后粘连。
        (二)腹腔镜卵巢治疗(Laparoscopic ovarian treatment)：是一种新技术。即应用腹腔镜行卵巢多点啄活检切除(multiple         punch biopsy resection,MPBR)、卵巢电灼(ovarian cauterization)和激光卵巢多点汽化(multiple         ovarian vaporization)和激光楔切。
        三、多毛症和高雄激素血症的治疗
        PCOS时，多毛症发生率20～80%，其严重程度与高雄激素血症非同步，而与5a还原酶活性相关。其治疗，依高雄激素来源(卵巢或肾上腺)和多毛症程度(轻、中、重)选择不同药物治疗。
        (一)卵巢性高雄激素血症：选用口服避孕药(OC)、GnRHa和Ketoconazole(竞争型α受体阻断药咪唑啉imidazole衍生物)。
        OC负反馈抑制GnRH-GnH释放，以减少卵巢雄激素生成，促进SHBG合成，以降低游离睾酮浓度，并遏制子宫内膜增生过长以治疗轻、中型多毛症。
        GnRHa经垂体脱敏和降调作用抑制卵巢雄激素生成，以治疗中、重型多毛症，须长程治疗。
        Ketoconazole经阻断细胞色素P450依赖酶活性抑制卵巢和肾上腺雄激素生成，其剂量500～600mg/d至少6个月。副反应是肝肾损害。
        (二)肾上腺性高雄激素血症：主要选用糖皮质激素和Ketoconazole治疗。糖皮质激素负反馈抑制ACTH释放，以抑制肾上腺雄素生成，有效率26%。
        (三)抗雄激素药物：包括安体舒通(螺旋内酯spironolactone)、醋酸塞普隆(cyproterone        acetate,CPA)和氟化酰胺(Flutamide)。
        安体舒通为醛固酮拮抗剂并具有多种抗雄激素活性，如抑制睾酮生成，增加睾酮向E1转化，拮抗5a还原酶活性和雄素受体(1986)。其剂量范围75～200mg/d。有效率72%。大量长程治疗，副反应为月经过多65%和月经间期出血33%。
        CPA为17羟孕酮衍生物，雄激素受体拮抗剂，抑制GnH释放和卵巢雄素生成并增加睾酮MCR。因其半衰期较长故常配伍炔雌醇(EE2)作OC(CPA2mg+EE235～50μg，Dianette/Diane)应用，或与天然雌激素配伍(序贯)应用，如CPA50～100μg/d于月经周期第五～十四天服用，同时予EE235～50μg或17β-E2100μg/d，第五～二十四天服用。长效注射剂型300mg/月(Marcondes        1990)。大剂量(>100mg/d)起效快，小剂量(2～20mg/d)起效慢。
        氟化酰胺仅为雄素受体拮抗剂，而不影响血清雄激素浓度(To、FTo、△4dione、DHEAS和E2、SHBG)。剂量250mg每日2～3次应配伍OC，以免引起意外妊娠男胎女化。
        (四)多毛症治疗的药物选择：①轻症：OC；②中症/重症：安体舒通+OC；CPA+OC；氟化酰胺+OC。除药物治疗外，局部美容治疗也是必要的。

        【病因学】
        一、遗传学因素 PCOS是一种常染色体显性遗传，或X一连锁(伴性)遗传，或基因突变所引起的疾病。多数患者染色体核型46，XX，部分患者呈染色体畸变或嵌合型如46，XX/45，XO；46，XX/46，XXq和46，XXq。         二、肾上腺萌动假说 Chom(1973)认为，PCOS起源于青春前肾上腺疾病，即当受到强烈应激刺激时网状带分泌过多雄激素，并在性腺外转化为雌酮，反馈性地引起HP轴GnRH-GnH释放节律紊乱，LH/FSH比值升高，继发引起卵巢雄激素生成增多，即肾上腺和卵巢共同分泌较多雄激素致成高雄激素血症。高雄激素血症在卵巢内引起被膜纤维化增厚、抑制卵泡发育和卵，造成卵巢囊性增大和慢性无排卵。

        【病理改变】
        典型的多囊卵巢呈双侧硬化性多囊性变。大体观卵巢被呈纤维化或胶元性增厚、坚韧、光滑，而呈牡蛎色或灰白色发光增强。体积较正常增大2～倍。      卵巢剖面可见被膜下多量直径2～7mm囊状卵泡或较大潴留卵泡囊肿。镜检卵泡内颗粒细胞少而稀疏，卵泡膜细胞增生。闭锁卵泡增多，极罕见有黄体和白体。

        【临床表现】
        一、月经失调 表现为原发性闭经者仅占5%，而51～77%患者，呈现为继发性闭经，初潮年龄正常或延迟，继而月经稀发、月经过少或闭经。仍有规律月经者12%，功血伴黄体不健康22～29%。   
        二、不孕 74%(35～94%)系慢性无排卵所致。
        三、多毛 69%(17～83%)，多见于口唇、下颌颊侧、下腹、耻上、股内侧和小腿外侧，并伴有痤疮、脂溢和脱发。多毛与高雄激素血症非同步。(Lobo         1983).
        四、肥胖 41%(16～49%)，多始于青春期前后，渐进性，此与高雄激素血症同化作用和性腺外雌激素促进细胞肥胖大所致。
        五、卵巢增生 50～75%，为双侧对称性多囊性增大2～4倍，或为子宫体积1/3～1/4为多囊型，亦有20～30%卵巢并不增大呈硬化型。
        六、合并症 据统计≤40岁之子宫内膜癌患者中19～25%合并PCOS。约14%PCOS在14岁内进展为子宫内膜癌。

        【鉴别诊断】
        PCOS应注意与引起闭经、多毛和卵巢增大的其他疾病相鉴别：     
        一、卵巢男性化肿瘤
        包括支持一间质细胞瘤、门细胞瘤、类脂细胞瘤、性母细胞瘤、肾上腺残迹瘤、黄体瘤、畸胎瘤和转移癌。以上除性母细胞瘤外，其他肿瘤多呈单侧生长实质性肿瘤，雄激素分泌呈自主性，男性化症候明显，并常伴有腹水及转移灶。
        二、肾上腺疾病
        包括先天性肾上腺皮质增生、腺瘤和腺癌。后二者主要分泌雄烯二酮和DHEA，亦为自主性分泌，不受ACTH促进和地塞米松抑制。而先天性肾上腺皮质增生症，21羟化酶缺陷者，有典型外阴-泌尿生殖窦畸形伴性器发育不良。
        三、甲状腺疾病
        包括甲亢和甲低。甲亢时T3、T4、SHBG增高，雄激素代谢清除率降低，使血浆睾酮升高致男性化和月经失调。甲低时，雄激素向雌激素转化增加致无排卵。
        四、遗传性多毛症
        有家族史，仅单纯性多毛而无PCOS症状和体征。生育力正常。
        五、卵巢卵泡膜细胞增生症(ovarian hyperthecosis)
        该症促性腺激素分泌正常，卵巢不增大，但卵泡膜细胞呈巢(岛)性增生，血浆雄激素升高明显，伴严重男性化。对氯菧酚胺治疗不敏感。
        六、胰岛素拒抗综合征和黑色素棘皮瘤
        为一种脂岛素受体缺陷性疾病(A/B型)，可出现类似于PCOS症状体征。其显著特征是，高胰岛素血症和颈、腋部黑色素棘皮瘤。
        七、高催乳素血症
        闭经、溢乳、不孕、PRL和DHEAS升高，男性化症候不明显，卵巢正常。