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习惯性流产的发病机制

http://zhuanti.qm120.com 2008-06-13 15:11:02

关键词:习惯性流产

  引起习惯性流产的原因比较复杂,而且常为多种因素共同所致。

  目前比较明确的病因有:1、遗传因素:约占习惯性流产的4.5%-25%,如胚胎染色体的异常,流产多发生在妊娠8周以内。2、内分泌因素:约占13%-20%,如卵巢黄体功能不全,亦早期流产的常见原因。3、生殖器官异常:约占12%-15%,如子宫发育不良,宫颈内口功能不全症等,多引起晚期流产。4、感染因素:占2%,如病毒或细菌感染,一方面可导致胚胎的发育异常,另一方面可引起生殖器官的炎症,不利于孕卵着床。

  除此之外,还有40%左右的习惯性流产原因不明,其中免疫学因素是目前认为比较重要的原因之一。从免疫学的角度看,胎儿-胎盘单位含有来自父母双方的遗传基因,对母体来说它是一个半同种移植片。“胎儿同种移植”的成功即妊娠的成功,必须依赖阻止有害的母体免疫反应。同种异体的胎儿-胎盘单位不被排斥的机制目前认为主要有:1、母体对主要组织相容性抗原复合体(MHC),滋养层(TLX)及丈夫B淋巴细胞等产生封闭抗体,阻止致敏T细胞对胚胎的攻击;2、母-胎接触面的封闭因素:如封闭抗体及封闭因子;蜕膜细胞的免疫抑制;来自子宫的淋巴结免疫抑制;滋养层细胞抗原部位被遮盖等;3、母体内的各种免疫抑制因子的作用:如孕激素,绒毛膜促性腺激素,碱性磷酸酶,早孕因子,甲胎蛋白及淋巴因子等;4、胎儿的封闭因素;5、当以上的某个环节出现异常时,滋养层或胚胎受到免疫攻击,导致胚胎的死亡,妊娠的终止。因此按照免疫学的观点,流产也是一种免疫排斥反应,是同种移植物失败的结果。关于习惯性流产的免疫学机制目前尚未完全搞清,现将几种有说服力的观点简述如下:

  一)夫妇HLA相容性高

  在人类白细胞、血小板,脏器组织的细胞膜表面有同种异体的组织相容性抗原(histocom-patibility antigens,HLA)。它是一类糖蛋白,以整合蛋白质的形式存在于淋巴细胞,血小板及精子的质膜上。人类主要组织相容性复合体(major histocom-patibility complex,MHC)或HLA复合体是估计有1000个基因的基因群,仅次于第六对染色体上,共有4个主要位点A,B,C,D//DR,这些位点编码特殊的细胞表面糖蛋白:即HLA抗原,它可刺激机体产生HLA抗体。实验研究显示,HLA抗体特别是D/DR抗体具有抑制夫妇间淋巴细胞反应(MLR)的特性,它可封闭淋巴细胞反应,保护胎儿免受母体免疫系统的攻击,因此被认为是维持妊娠所必需的封闭因子。当妇女在遗传学上与其丈夫是纯合子时,与丈夫共有HLA抗原,特别是D/DR抗原系的相似性高,则不能刺激母体产生维持妊娠所需要的抗体。因缺乏这类抗体的调节作用,母体免疫系统容易对胎儿产生免疫学攻击,把胎儿作为异物排斥而造成流产。大量证据表明习惯性流产的夫妇具有共同HLA抗原的频率较正常对照组显著增高。并发现与习惯性流产的抗原主要表现在HLA-D伞点上。配偶间D/DR抗原的相容性越高,习惯性流产的发生率也越大。另外也有研究发现当夫妇高度共有HLA-A,HLA-B位点时,习惯性流产的发生率也明显高于正常对照组。

  此外,还有人认为共有HLA不是引起流产的主要因素,而夫妇间共有滋养层-淋巴细胞交叉反应抗原(trophoblast-lymphocyte cross-reactine,TLX)时,则可引起流产。因TLX可能刺激产生免疫阻断因子,如果发生TLX共有,则不能产生维持正常妊娠所必需的保护阻断因子,也就不能产生直接对抗胚胎抗原的封闭抗体,从而导致免疫性习惯性流产。关于TLX与HLA的关系目前尚不清楚,它被认为是小量的组织相容性抗原,TLX基因通过与HLA基因不平衡相连而遗传因此HLA共有抗原是TLX共有抗原的指示剂。由于有关这方面的实验报道有限,其详细的发病机制有待进一步的研究发现。

  二、封闭抗体少

  在正常孕妇的血清中,存在一种抗配偶淋巴细胞的特异性IgG抗体,它可抑制淋巴细胞反应(MLR),封闭母体淋巴细胞对培养的滋养层的细胞毒作用,防止辅助T细胞识别胎儿抗原的抑制物,并可阻止母亲免疫系统对胚胎的攻击。封闭同种抗原刺激的淋巴细胞产生巨噬细胞移动抑制因子(MIF),故称其为封闭抗体(blocking antibodies,BA)目前发现的封闭抗体主要有以下几种:

  1、抗温B细胞抗体:为抗胎儿B淋巴细胞表面HLA-D/DR抗体;

  2、抗冷B细胞抗体:系非HLA冷B抗体;

  3、抗特异性抗体:对母体辅助T细胞表面HLA-D/DR受体的基因抗体;

  4、抗TLX抗体:是对绒毛及淋巴细胞共同抗原的抗体,可封闭混合淋巴细胞反应;

  5、抗Fc受体的抗体:为封闭丈夫B淋巴细胞上Fc受体的非细胞障碍性抗体;

  6、抗父体的补体依赖性抗体(APCA)。

  关于封闭抗体的作用机制:体外研究显示妊娠时母体可产生致敏T细胞,它能破坏胚细胞。但致敏T细胞的杀伤功能可被性抗体所抑制,然而习惯性流产的妇女约80%-90%测不到这种特异性的封闭抗体,体内存在未被抑制的细胞毒细胞。这些细胞可直接作用于胚胎,或通过释放炎性介质间接损害胎儿或胎盘,而导致流产。

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  三、抗精子免疫

  有关抗精子抗体(antisperm antibodies,ASA)引起免疫性不孕的研究已较深入。抗精子抗体可以阻碍精子获能及顶体反应,抑制精子穿透宫颈及在子宫和输卵管中运行,干扰精子穿过卵子透明带,影响精卵融合。此外对已形成的受精卵也有一定的影响,抗精子抗体能和受精卵上的精子特异性抗原结合,在补体的参与下引起受精卵的融解。它还可活化巨噬细胞,破坏受精后的前期胚胎发育,导致早期自然流产。Mathur量近作了一项研究,在44对发生过2次以上的早期自然流产的妇女及其配偶中,31名男性(70%),24名女性(54%)或夫妇双方24对(54%)都有效价大于1∶32的抗精子抗体存在,而53对妻子怀孕的夫妇抗精子抗体的效价均在阴性范围,证实了抗精子抗体对前期胚胎发育的损害作用。

  四、抗磷脂抗体对习惯性流产的作用

  抗磷脂抗体(antiphosphokipid antibodies APA)是一组自身免疫性抗体,其中包括抗心磷脂抗体、狼疮抗凝抗体等等。这些抗体在正常体内含量极少,只是当某种原因使其异常增高时方认为是PAP阳性。随着免疫技术的发展,应用高敏感度的放射免疫法(RIA)或酶标免疫吸咐分析法(ELISA)已能检测出磷脂酸(PA)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酸肌醇(PL)、磷脂酸丝氨酸(PS)、心肌磷脂(CL)、卵磷脂(PC)、脑磷脂(PE)等各自的IgG、IgM、IgA3种抗体,并可对各种磷脂进行定性定量测定。
  一些研究发现,在自身免疫性疾病、某些因感染、药物或不明原因的疾患中,如果抗磷脂抗体阳性,则习惯性流产的发生率极高。有报道狼疮抗凝血因子(lupus anticoagulant LAC,亦称APA)阴性的系统性红斑狼疮(SLE)孕妇19%发生流产,胎死宫内;而在LAC阳性的SLE孕妇则高达73%。另有报道在65例LAC阳性的妇女中242次妊娠均未给予治疗,结果95%以流产,宫内 胎而告终。并认为抗磷脂抗体阳性与胎儿宫内发育迟缓(IUGR)、妊娠高血压综合征、妊娠性舞蹈病有关,说明抗磷脂抗体对妊娠有一定的影响。

  1987年Harris提出了“抗磷脂抗体综合征”的概念,其判定标准为:静脉血栓动脉栓、习惯性流产、 产、血小板减少症等临床特征中有一个以上,化验血狼疮抗凝因子(LAC)阳性,并具有IgG抗CL抗体(>20IU),或IgM抗CL抗体(>20IU)等,上述检查出现一个以上者即可诊断抗磷脂抗体综合征。

  关于抗磷脂抗体导致流产的机制可能是:

  1、抗磷脂抗体可使胎盘血管出现多发性梗塞,胎盘血流减少而导致流产、死产;

  2、前列环素(PGIα)对维持胎儿循环起重要作用,抗磷脂抗体能抑制胎儿血管内的PGIα产生,故可因胎儿循环障碍而发生流产;3、抗磷脂抗体可直接引起滋养层的操作,从而导致流产、死产。至于哪种磷脂对滋养层起特异作用,还是今后值得研究的重要课题。另外也有人认为抗磷脂抗体不是作用于妊娠早期导致流产,而仅仅是作用于妊娠中、晚期使胎儿死亡。至于抗磷脂抗体为何会出现异常,以及如何治疗等等问题都尚有待进一步的研究解决。

  五、血型抗原

  因血型不合导致流产或死胎最常见的类型是ABO血型及Rh血型不合。Rh抗原存在于血细胞中;ABO抗原则不仅局限于红细胞内,在植入前胚胎、胎儿和胎盘组织及多种组织体液中也能找到。由于胎盘的屏障作用,使母胎血液循环分开。但因屏障上的某些缺陷,裂隙或创作可使胎儿红细胞有机会进入母体血液循环,刺激母体产生抗体。红细胞表面附有ABO抗原或Rh抗原等,仅0.1-0.3ml的红细胞即可致敏母亲,造成母胎间ABO血型不合或Rh血型不合,导致临床上常见的同种免疫现象。其中以母为Rh阴性,胎儿Rh阳性的血型不合引起的后果最严重。在我国则以母为O型,胎儿为A型或B型者的血型不合最常见。母体产生的抗A抗B或抗AB抗体多为IgG,是7S球蛋白,可通过胎盘屏障作用于胎儿红细胞上,造成胎儿溶血性贫血,胎儿水肿,影响胚胎发育,致使流产发生,但一般多为晚期流产。

  六、抑制细胞

  80年代初期有关学者将参与调节母体胎儿排斥反应的抑制细胞分为3型:Ⅰ型抑制细胞为一类非T细胞性小淋巴细胞,主要颁布于子宫蜕膜和子宫静脉血中;Ⅱ型是一类颁布广泛的抑制性T细胞;Ⅲ型是滋养层细胞。这3类抑制细胞在保护胎儿免遭母体排斥,维持正常的妊娠过程中起着非常重要的作用。动物实验显示如果滋养层缺少抑制细胞,推动对细胞毒性淋巴细胞的胎盘屏障作用,则毒性淋巴细胞可侵入胚胎,导致死亡。有人在检查早期自然流产的病人中发现抑制淋巴细胞极少,而人工流产者则可找到,提示抑制细胞的缺乏可导致自然流产率的升高。

  总之,习惯性流产与免疫学的关系已越来越引起人们的重视。但生殖免疫学毕竟与移植免疫学不同,尽管胚胎与移植物有其异同之处,但移植物是通过免疫机制的识别而被排斥,而胚胎则是通过免疫机制的识别而被接纳并存活。如果母胎间的免疫调节机制出现异常,母体不能产生抑制细胞毒性淋巴细胞的抑制因子,则可导致胚泡死亡,造成流产。

(本文来源:网络)